大环内酯类抗菌药物的免疫调节作用研究进展

郭瑜修

【关键词】大环内酯类；免疫调节；抗炎作用

中图分类号：R969.3 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.029

大环内酯类药物可累积在细胞内，胞内浓度可达到血浆浓度100倍以上，阿奇霉素比罗红霉素和克拉霉素在胞内的累积程度更明显[1]，故在非典型性微生物（如支原体、衣原体等）感染临床治疗中有着确切疗效。随着对该类药物研究的深入，大环内酯类抗菌药物的抗菌作用机制、临床疗效及其耐药机制不断得到阐明，另外也发现其具有免疫调节活性及抗炎作用。大环内酯类药物的免疫调节活性比其抗菌活性更受人关注和得到广泛的认识[2]。对宿主免疫的调节是多途径的，国内外都有大量的研究报道。现就大环内酯类药物的免疫调节作用及相关机制进行归纳总结。

1大环内酯类在呼吸道疾病中的免疫调节作用

在部分呼吸道疾病中，不管是否存在感染，炎症反应是主要的病理生理改变，免疫损伤和功能失调，在发病过程中起到一定的作用。大环内酯类抗菌药物具有免疫调节活性，在临床治疗过程中除外抗菌作用，同时可增强宿主机体免疫功能；在治疗一些慢性炎症性呼吸道疾病时表现出免疫抑制，而起到抗炎作用[3]。临床试验表明，长期小剂量使用大环内酯类抗菌药物（如阿奇霉素）对于慢性炎症性肺部疾病[包括弥漫性泛细支气管炎（DPB）、慢性阻塞性肺炎（COPD）和肺囊性纤维化（CF）等]有确切的疗效，可防止炎症反应进一步加重，患者的肺功能得到改善，病人从治疗中受益，该类抗菌药物的免疫调节活性和抗炎作用在治疗过程中较其抗菌作用发挥更大作用，但大部分研究的样本量较小，随访时间较短[4～6]。在体内、体外研究中发现，大环内酯类抗菌药物可减少黏液的分泌；具有气道受限，或咳痰、呼吸困难等症状的DPB患者，接受该类抗菌药物治疗有效[7]。在吸烟诱导的COPD大鼠模型体内试验中[8]，阿奇霉素通过抑制炎症细胞（包括中性粒细胞和巨噬细胞）及降低血管内皮细胞因子和血管内皮细胞因子受体2的表达，减轻肺气肿。小剂量、长期应用克拉霉素（500 mg/日，顿服，疗程8周）治疗鼻息肉后，部分过敏性或非过敏性患者的息肉变小，鼻部症状明显改善[9]。虽然大环内酯类抗菌药物对免疫调节和抗炎作用的研究主要集中于慢性炎症性呼吸道疾病，但在急性呼吸道疾病（如社区获得性肺炎）治疗中，短期应用也表现出免疫增强活性[10]。采用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎患儿，可显著改善其血清中炎性因子及体液免疫功能[11]。在呼吸机相关性多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎小鼠模型中，阿奇霉素治疗组的肺泡灌洗液中炎症细胞总数、中性粒细胞和白细胞介素（IL）-1β、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-2等炎症因子明显降低，阿奇霉素能减轻肺部炎症，降低死亡率[12]；阿奇霉素的抗炎作用，使其在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎中产生一定疗效。大环内酯类抗菌药物在呼吸道疾病（包括慢性疾病和急性疾病）的治疗过程中，其抗菌和免疫调节、抗炎作用均起调节作用，对于部分慢性疾病，尤其免疫调节功能起到更好的疗效。

2对细胞的调控

大环内酯类抗菌药物可通过调节细胞（包括组织细胞和免疫细胞、炎症细胞）功能进行免疫调控。①组织细胞（包括血管内皮细胞、肺泡上皮细胞）。大环内酯类药物可预防由磷酸敏感吞噬细胞引起的气道上皮组织的氧化损伤；该类抗菌药物通过减轻血管内皮细胞损伤，促使内皮细胞完整，降低细胞黏附分子的表达，抑制中性粒细胞和单核细胞的跨内皮细胞移动及向炎症部位过度聚集[13]；作用于气道上皮细胞，降低转录因子AP-1和NF-kB的活性，调控细胞因子表达；减少IL-6、IL-8的产生，降低中性粒细胞向炎症部位的趋化作用；降低黏液分泌和黏度；促进纤毛摆动；通过改变链接蛋白的紧密性促进上皮的完整性和跨膜电阻。阿奇霉素能诱导支气管上皮细胞起到抗病毒效应，但红霉素或泰利霉素不能诱导，在鼻病毒感染时，显著提高气道上皮细胞干扰素基因mRNA的转录和蛋白的生产。此外，阿奇霉素明显降低鼻病毒的复制和释放，但不能减少鼻病毒诱导的IL-6和IL-8 mRNA及蛋白的表达[14]。②中性粒细胞。大环内酯类抗菌药物（如克拉霉素）能够在白细胞内聚积达到高于血浆的浓度，同时抑制中性粒细胞向炎症区域附着和移动，降低中性粒细胞的氧化爆发，抑制产生和释放前炎性细胞因子，起到免疫抑制作用；同时促进中性粒细胞的凋亡。③肺泡巨噬细胞。抑制核转录因子（NF-κB）活性，调控炎症细胞因子、趋化因子、免疫受体、细胞表面黏附分子的表达，减少参与炎症启动的重要细胞因子的产生[15]。大环内酯类药物通过抑制肺部巨噬细胞产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和IL-1β[16]，对中性粒细胞主导的肺部炎症有明显的抗炎作用。④同时，可抑制T淋巴细胞的增殖[17～18]，体外实验显示，阿奇霉素抑制T细胞增殖率、CD4+T細胞分泌细胞因子活化的作用呈剂量依赖性，同样较高浓度（40 mg/L）的克拉霉素也能抑制CD4+T细胞的功能；通过分析分子信号通路表明阿奇霉素和克拉霉素均能降低mTOR下游靶点S6核糖体蛋白的磷酸化，从而抑制CD4+T淋巴细胞的增殖和功能。⑤外周血辅助T淋巴细胞17细胞（Th17细胞）。主要分泌IL-17，与CD4+、CD25+、Treg细胞可以相互转化，当IL-6、IL-23增高，通过CD4+、CD25+、Treg细胞分化成Th17细胞，使IL-17分泌增多，促使机体的炎症反应持续存在或进一步加重。体外实验中，阿奇霉素能抑制Th17细胞功能，抑制Th17细胞分泌IL-17的作用亦呈剂量依赖性，随着阿奇霉素浓度增加，IL-17的分泌越少[19]。在哮喘儿童中发现Th17细胞功能明显亢进，阿奇霉素能够抑制IL-17细胞因子的分泌，同时产生细胞因子IL-23减少[20]。

3对细胞因子的调控

研究表明大环内酯类抗菌药物（包括红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等）对细胞因子的分泌具有调控作用。罗红霉素可减少人气道上皮细胞产生和分泌IL-6、IL-8以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[21]。阿奇霉素可抑制肺炎链球菌（包括对阿奇霉素敏感和耐药的菌株）诱导的肺泡巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）[22]。暴露于肺炎链球菌的小鼠肺炎模型，经HMR-3004（酮内酯类抗菌药物）治疗后，肺泡灌洗液中的IL-6、IL-1β和一氧化氮的水平明显降低，同时肺部的中性粒细胞聚集减少[23]。体外实验结果显示，阿奇霉素可选择性抑制IL-1的产生，削弱（炎症通路的调控器及细胞内脂多糖感应器）炎症性半胱天冬酶（caspase）4的诱导，减弱细胞内脂多糖（LPS）传感，并不通过NF-kB途径。克拉霉素、罗红霉素对单核细胞分泌细胞因子没有调控作用，不能抑制IL-1的产生。LPS诱导的脓毒症大鼠模型中，阿奇霉素选择性地下调IL-1β[24]。闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎患者肺泡巨噬细胞能分泌较多炎症因子[包括TNF-α，可溶性肿瘤坏死因子受体2（sTNFR2），IL-6，IL-8和 趋化因子配体18 （CCL18）]，阿奇霉素和克拉霉素对这些细胞因子的产生有呈剂量依赖性的抑制作用，且克拉霉素的作用较阿奇霉素明显[25]。阿奇霉素治疗有肺气肿的吸烟者，肺泡灌洗液中的趋化因子配体1、TNF-α、IL-13、IL-12p40等细胞因子较安慰剂对照组降低，同时微生物的代谢产物增加；这些微生物代谢产物能减弱体外LPS诱导肺泡巨噬细胞产生趋化因子配体1、TNF-α、IL-13、IL-12p40[26]。克拉霉素治疗鼻息肉病患者中，对过敏性和非过敏性患者产生免疫调节不一致，在非过敏性患者中IL-8和TNF-α下调明显，而在过敏性患者中IL-8和IL-1β下降较明显[9]。索利霉素（Solithromycin）作为新的大环内酯类抗菌药物，可抑制外周血单个核细胞释放TNF-α和基质金属蛋白酶9（MMP 9）的活性，通过NF-κB途径起作用，其具有比临床中应用的红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素等大环内酯类抗生素更强的抗炎作用[27]。endprint

综上所述，大环内酯类药物的免疫调节活性和抗炎作用，在体内、体外、临床实验中都得到了证实，尽管研究结果不尽一致，目前也没有充分肯定的依据表明在治疗过程中患者是否真正受益于该类抗菌药物的免疫调节和抗炎作用，但为我们在临床合理选择药物提供有益参考。

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（收稿日期：2017-04-12修回日期：2017-05-04）

（編辑：梁明佩）-±s）endprint