重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性腹腔积液的多中心临床研究

鲍扬漪，顾康生，庞东生，程先平，杨维春，史清明，孟水平，朱爱萍，曾永蕾（.合肥市第一人民医院肿瘤科，安徽00；.安徽医科大学第一附属医院肿瘤科，安徽合肥00；.海军安庆医院肿瘤科，安徽安庆4004；4.安徽省第二人民医院肿瘤科，合肥004；.淮南朝阳医院肿瘤科，安徽00；.安徽省胸科医院肿瘤科，合肥00；.安徽省肿瘤医院肿瘤科，合肥000；.安庆市第一人民医院肿瘤科，安徽4004；.安徽中医药大学第二附属医院肿瘤科，安徽合肥00）

恶性腹腔积液在消化道等恶性肿瘤的中晚期患者中较常见，是该类中晚期癌症患者最常见并发症之一，恶性腹腔积液不仅严重影响患者生活质量，且会严重影响进一步放、化疗和手术治疗的可行性，极易贻误治疗时机[1-2]。有研究表明，恶性腹腔积液在消化道肿瘤和妇科肿瘤中最易出现，且其中消化道肿瘤并发的腹腔积液预后相对最差，生存时间仅3～5个月，特别是胃癌、胰腺癌及结肠癌［1-3］。因此，积极控制恶性腹腔积液的发生、发展是延长肿瘤患者生存时间及提高生活质量的重要措施之一。安徽省抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会组织多中心（9个临床研究中心）临床观察了重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）治疗恶性腹腔积液的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象 选取2013年5月至2015年5月安徽省抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会9个临床研究中心收治的经病理检查确诊的恶性肿瘤伴腹腔积液患者38例。

1.1.2 纳入标准 （1）经病理组织学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤；（2）中等量以上恶性腹腔积液，腹腔积液细胞学检查阳性；（3）体力状况评分 0～2 分；（4）预计生存期3个月以上；（5）治疗前心、肝、肾功能均正常，能耐受化疗；（6）治疗前体温正常；（7）无药物过敏史、近1个月未进行局部药物治疗；（8）对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 常规选择右侧腹股沟中线与脐连线中外1/3点（少数患者采取左侧麦氏点），用中心静脉导管进行穿刺引流，初次排放腹腔积液500～750 mL，然后以rmhTNF 300万U溶于20 mL生理盐水注入腹腔内，夹管，每15分钟变换体位以利于药液与腹膜接触。第4、7、10天重复，每次腹腔内注入rhTNF 300万U，腹腔注入药物3次以上者评估疗效。

1.2.2 疗效判定标准 根据WHO制定的治疗恶性腹腔积液疗效评价标准，完全缓解（CR）：腹腔积液消失时间大于4周，症状明显缓解或消失；部分缓解（PR）：腹腔积液减少50%，症状明显改善4周；疾病稳定（SD）：积液较治疗前减少不足50%或增加不超过25%；疾病进展（PD）：积液较治疗前增加超过25%。客观缓解率（ORR）=（CR例数+PR例数）/可评价病例数×100%。

1.3 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验。检验水准：α＝0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般情况 38例患者中男16例，女22例；年龄41～78岁；初治12例，复治26例。见表1。

表1 患者一般资料

2.2 近期疗效 38例患者平均腹腔注射药物（3.68±0.85）次，CR 5例，PR 13例，SD 17例，PD 3例，ORR 为47.37%；38例患者中初治12例，CR 3例，PR 3例，SD 1例，PD 5例，ORR 为50.00%；复治26例，CR 2例，PR 10例，SD 12例，PD 2例，ORR为46.15%；初治患者治疗后的SD例数明显少于复治患者，差异有统计学意义（χ2=9.600，P=0.002）。见表 2。

表2 近期疗效[n（%）]

2.3 不良反应 38例患者中注入rmhTNF前给予吲哚美辛栓100 mg纳肛预处理23例，未给予预处理15例；38例患者中低于38.5℃发热4例（10.53%），乏力2例（2.26%），未发生腹腔感染、腹痛、低血压、电解质紊乱等；未观察到白细胞和血小板减少。

3 讨 论

晚期肿瘤侵犯腹膜常可出现恶性腹腔积液，是多种恶性肿瘤晚期常见并发症之一，影响患者的生活质量，预后极差，同时，一定程度上影响了患者抗肿瘤治疗的顺利实施，从而影响患者的生存期[4-5]。

既往的干预措施主要以抽放腹腔积液为主，但反复大量抽放腹腔积液可发生血容量改变、低蛋白血症、肾衰竭、电解质紊乱和肝性脑病等并发症；腹腔内给予化疗药物常因患者病期较晚、身体状况较差而难以耐受，且缺乏充分的循证医学证据；腹腔静脉分流术易并发肺水肿、肺栓塞、凝血及感染等[6-7]。

本研究应用腹腔内注入rmhTNF治疗多种恶性肿瘤伴腹腔积液取得一定的近期疗效。38例患者平均腹腔注射药物（3.68±0.85）次，ORR 为 47.37%；38例患者中初治12例，ORR为50.00%；复治26例，ORR为46.15%；初治患者治疗后的SD例数明显少于复治患者，差异有统计学意义（χ2=9.600，P=0.002）。38 例患者中腹腔内注入rmhTNF前给予吲哚美辛栓100 mg纳肛预处理23例，未给予预处理15例；38例患者中发热低于38.5℃4例（10.53%），乏力 2例（5.26%），未发生腹腔感染、腹痛、低血压、电解质紊乱等；未观察到白细胞和血小板减少。

TNF具有直接抑杀肿瘤细胞和通过免疫系统间接抗肿瘤的双重作用[8]，其抗肿瘤机制包括rmhTNF下调人血管内皮细胞血管内皮生长因子的2个受体——血管内皮生长因子受体/flk-1h和血管内皮生长因子受体1的表达，从而完成抑制肿瘤细胞的作用或与受体结合直接杀伤肿瘤细胞[9-11]；同时，rmhTNF高剂量可抑制血管内皮细胞的整合素，破坏肿瘤新生血管；低剂量则可增加肿瘤血管通透性，增加肿瘤组织内药物浓度，对正常血管上皮组织无影响；且rmhTNF还可在一定程度上调动机体的抗肿瘤免疫能力[12-13]。

rmhTNF是国家Ⅰ类生物新药，其上市后开展的四期临床研究显示，其对恶性腹腔积液患者的ORR为50.00%[14]。本研究结果显示，腹腔反复注入rmhTNF治疗恶性腹腔积液的38例患者ORR为47.37%，初治ORR为50.00%，提示腹腔反复注入rmhTNF是治疗晚期恶性肿瘤继发腹腔积液的一种简便、有效的方法，且不良反应轻微，可在临床推广应用。但对何种肿瘤引起的腹腔积液效果更好及更合适的给药方案尚有待于进一步探索。

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[8]秦叔逵，刘秀峰，马军，等．注射用重组改构人肿瘤坏死因子治疗国人恶性胸、腹腔积液的前瞻性多中心临床研究[J]．临床肿瘤学杂志，2016，21（7）：577-584．

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