细菌对抗生素产生耐药性的研究进展＊

2018-01-16杨玲王燕贾立敏蔡扩军王文秀陈发喜杨启元

中国动物保健 2018年12期

杨玲，王燕，贾立敏，蔡扩军，王文秀，陈发喜，杨启元

（1.乌鲁木齐市高新区（新市区）六十户乡产业发展服务中心乌鲁木齐 830082；2.乌鲁木齐市和田街社区卫生服务中心乌鲁木齐 830000；3.乌鲁木齐市动物疾病控制与诊断中心乌鲁木齐 830063）

抗生素作为一类可以有效抑制细菌生长或者杀死细菌的化学物质，主要是由微生物合成而成，在临床上可以对畜禽各种传染性疾病起到良好的控制、预防以及治疗的作用。然而，近年来，随着养殖过程中不合理的抗生素使用，导致耐药性细菌的出现以及蔓延，不仅增加了畜禽疾病的治疗难度，而且影响到了全球各国的社会公共卫生。细菌的耐药性根据其产生途径的不同可以分为微生物本身介导的耐药性以及环境介导的耐药性，前者又可以分为获得性耐药性以及内在耐药性两种。

1 抗生素的抑菌机理

抗生素根据其抑菌方式的不同可以分为以下三种：①对糖肽交联进行有效的阻止使得细菌的细胞壁无法合成，细菌在没有保护的情况下因自溶酶或者渗透压的作用而导致死亡；②抗生素与细菌细胞膜的内磷脂相结合，或者通过合成异常蛋白质而增加了病菌细胞膜透性最终导致病菌死亡；③通过阻止病菌DNA、RNA 或者蛋白质的合成而起到的抑菌或者杀菌作用。

2 耐药性的产生机理

细菌的耐药性是细菌在不利环境中为了生存而产生的一种防御性策略，主要包括特异性耐药以及非特异性耐药机制两种，前者主要包括酶对抗生素的修饰以及灭活和药物作用靶点的突变以及过度表达，后者主要包括细胞膜通透性的改变以及细胞膜对抗生素外排功能的增强以及形成生物被膜两种。

2.1 破坏抗生素的活性结构

一些细菌可以对抗生素进行化学修饰或者合成能够对抗生素产生降解作用的酶来实现药物的失活以及钝化。Mingeot 等发现一些细菌可以通过N-乙酰转移酶、O-磷酸转移酶以及O-核酸转移酶等实现抗生素游离氨基的乙酰化，或者游离羟基的磷酸化以及核苷化，使得抗生素活性降低。

2.2 增强主动外排泵的功能

一些细菌在抗生素的刺激下会导致其外排泵系统的激活，使得其对药物的外排功能增强，导致对多种抗生素产生耐药性，最终表现为多重耐药。一方面，此过程为主动耗能过程，具有能量依赖性，另一方面其底物较为广泛，对各种抗生素、金属离子、去污剂、消毒剂以及表面活性剂等都具有外排作用。

2.3 改变药物作用靶点

一些细菌负责抗生素作用靶点的基因发生突变以后会导致抗生素作用的降低甚至消失，但是不会对细菌自身的正常代谢造成影响。耐大环内酯类抗生素就是通过编码一种转甲基酶，导致RNA 转移酶上的一个腺嘌呤发生甲基化，从而降低了药物亲和力。这一机制也会导致细菌产生多重耐药性。

3 耐药性的检测方法

作为临床上较为重要的一项任务，细菌耐药性的检测方法的研发受到了兽医工作者的高度重视。目前，传统的检测方法为二倍稀释法或者药敏试片法，但是其操作较为繁琐，检测结果也极容易受到各种因素的影响，准确率较低。近年来，已经开发出了几种常用的耐药性检测方法，例如基因水平上的DNA 杂交、RNA 杂交、酶杂交、逆转录聚合酶链式反应、RNA 酶保护试验以及蛋白质水平上的蛋白印记、免疫组化以及流失细胞等。此外，生物芯片技术的大力发展也会给细菌耐药性的检测提供了便利。

4 耐药性产生的因素

一方面，细菌自身基因结构的进化使其产生了多种耐药机制以及对抗抗生素的作用；另一方面，为了治疗疾病，养殖户会采用大剂量或者不合理的联合用药方式对畜禽进行治疗，这种做法不仅会促进细菌耐药性的产生，同时会导致畜禽的中毒以及死亡；此外，养殖户在日常的饲养过程中，为了预防一些疾病的发生，在畜禽的饲料中添加低剂量的抗生素，这种做法也会导致畜禽体内耐药性菌株的大量繁殖。