睡眠调节机制与睡眠缺乏对不同人群的影响

陆芳 王建儿 林伟华

睡眠时间是由昼夜节律（生物钟）控制的，其中包括褪黑素的合成，其与昼夜节律的调节有关。典型的睡眠包括快速眼动（REM）睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠[1]。REM睡眠的特点是快速眼动、肌肉麻痹和不规则低电压的脑电图，与清醒时观察到的情况类似。NREM睡眠被进一步划分为轻度和深度NREM睡眠，而后者的特征是高度活跃的同步慢波脑电图，在NREM睡眠中，慢波睡眠（SWS）的脑电波是最同步的。不同类型的睡眠被认为会对大脑活动产生不同影响，并在各种各样的认知功能中扮演不同的角色[2]。人类的认知和情感能力在睡眠缺失的状态下会受到明显的干扰。关于研究睡眠缺失对大脑影响的原因，主要有以下3个方面：首先，从神经生物学的角度来说，要描述出相对脆弱和有弹性的大脑网络区域，从而解释这些与睡眠缺失相关的难以适应的行为改变。只有对睡眠带来的好处有足够的认识，才能反过来推断人们对睡眠不足导致的神经和行为变化；其次，目前大部分的神经和精神类疾病包括精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑症，与睡眠缺失之间可能存在互为因果的关系，因此明确睡眠剥夺对大脑影响的机制对预防或治疗此类疾病能提供有效帮助；第三，从社会学角度来讲，可以提供专业的健康指导。本文将从睡眠的调节机制及睡眠缺乏对不同人群的影响两个方面进行阐述。

1 睡眠的调节机制

1.1 睡眠稳态调节机制假说 对睡眠稳态调节的研究旨在回答这样一个问题：大脑如何估计先前清醒状态的强度和持续时间，以便增加随后睡眠的强度和持续时间？目前关于睡眠调节因子的研究发现，一些潜在的分子可以增加睡眠的深度并减少睡眠的时间。这些调节因子有很多生理功能，包括能量代谢、神经可塑性、免疫功能等，研究睡眠稳态调节可以明确睡眠的生理目的：睡眠缺失会引发什么症状，出现什么问题？目前的研究有3个主要概念，能量（耗竭）假说、神经可塑性假说和（免疫）防御假说。研究人员已经发现了许多调节睡眠内稳态的分子，这些分子中有许多具有生理作用，可以用来支持不同的理论。目前已知的睡眠稳态调节的关键分子有腺苷、肿瘤坏死因子和脑源性神经营养因子。当然，随着研究的进展，将有更多的分子会被发现并参与到未来的研究中去[3]。

1.1.1 能量（耗竭）假说——腺苷其基本思想是，觉醒时神经元活动消耗能量，而睡眠时则能量恢复。腺苷理论认为，在觉醒过程中，由于神经元活动引起的能量消耗，基底区腺苷浓度的增加抑制神经元活动，从而诱导睡眠[4]。

1.1.2 神经可塑性假说——突触稳态理论该假说认为，相较于睡眠时，觉醒时形成更多的突触，尤其是NREM睡眠。计算机模型显示，突触强度的降低直接调节神经网络活动的减少[5]。

1.1.3 （免疫）防御假说——免疫系统、细胞因子和其他因素 为什么免疫系统在长时间的清醒状态下被激活？一种解释是觉醒导致了威胁，可能是来自于启动免疫防疫的能量供应的限制；另一方面，细胞因子的失活也减少了睡眠，这在自发睡眠的调节中也起到了一定的作用[6]。

1.2 睡眠个体差异 睡眠缺失对人类大脑主要有5个功能领域的影响：注意力、工作记忆、奖励相关效应、消极效应和海马依赖相关的记忆。这些影响存在个体化差异现象，额顶叶功能的完整性、遗传因素的影响、生理功能的调节可能是造成这种现象的关键因素[7-8]。在睡眠的生理过程中可以观察到显著的个体差异，结合睡眠脑电图和高分辨率脑结构成像，人类的脑形态学证实了这种差异的因素。较慢的NREM睡眠纺锤波与大脑皮层中的灰质体积相关，而负责处理记忆的双侧海马的灰质体积与较慢的NREM睡眠纺锤波相关。与纺锤波相反，在稳态调节睡眠中心的基底节和下丘脑，额叶皮层的灰质体积，体现了NREM慢波振幅的个体差异。这些研究结果表明，人类生理学中定性和定量的表达与大脑结构解剖特异性差异有显著的相关性[9]。

1.3 睡眠觉醒神经回路 在哺乳动物、鸟类和爬行动物中，有3种常见的警觉状态：觉醒、NREM睡眠以及REM睡眠，分别在行为、生理和脑电活动上有所不同。在过去的一个世纪里，大量的研究对了解各种动物大脑神经元在参与调节睡眠与觉醒状态中的区别作出了贡献，目前知晓的有脑干、中脑、下丘脑和基底前脑的相互作用，丘脑和大脑皮层对睡眠觉醒状态的驱动和电生理活动。影响动物觉醒和失眠状态的主要因素有睡眠缺乏程度、昼夜时间、代谢状态、免疫功能、捕食风险、交配机会、迁徙和季节状况等，这些相互影响的变量，产生一个连贯的结果，从而综合调控睡眠[10]。在REM睡眠过程中，新生大鼠前肢肌肉以有规律的方式抽动，其程度随着年龄的增长而提高[11-12]，这种睡眠运动的协调性可能对发育中的大脑如何在清醒时更有效地执行运动起指导作用[13]。对于发育中的动物来说，触发睡眠运动的大脑机制可能被用来识别导致REM睡眠行为障碍的回路。

2 睡眠缺乏对不同人群的影响

2.1 肥胖者 根据美国最新的调查，有36%的成年人患有肥胖症，其中1/3的成年人每晚睡眠不足6h，大大低于每晚7～9h的睡眠时间。长期睡眠不足和肥胖之间可能存在相互影响的关系，会导致相似的结局，如高血压、糖尿病和心血管疾病等。此外，肥胖和睡眠不足还与认知障碍有关，表现为部分可逆的神经功能缺陷。在同样的睡眠时间下，肥胖者的记忆力、注意力较正常者差，这很可能与睡眠呼吸暂停有关，据报道，睡眠呼吸暂停患者记忆力和执行功能都有缺陷，因为睡眠呼吸暂停影响了肥胖患者的睡眠质量[14]。

2.2 脑外伤者 脑外伤后的患者常出现疲劳和睡眠障碍[15]。有研究表明，在一些脑创伤后患者中，褪黑素水平较低，这部分患者伴随着睡眠障碍，主要是REM睡眠的减少，尽管他们没有伴随较低的睡眠质量或者是夜间醒来的增多[16]。

2.3 妇女与产妇 在睡眠缺乏的情况下，与男性相比，女性更容易出现健康状况。年轻女性睡眠不足所造成的健康损害与皮质醇水平升高有关，这可能表明女性在睡眠不足的情况下会承受更高的压力[17]。而对于产妇这类特殊人群来说，在产后12周的时间里，其神经行为表现会逐步恶化，这可能是睡眠障碍带来的累积效应[18]。

2.4 重症患者 在重症监护室中，危重患者的睡眠节律受到严重干扰，无论是清醒还是睡眠状态下，昼夜节律的紊乱造成了脑电图的改变[19]。危重患者REM睡眠极少，与昼夜节律紊乱相关的REM睡眠剥夺可能导致精神错乱[20]。

2.5 青少年 来自流行病学和睡眠限制研究实验的证据表明，睡眠缺失或熬夜对青少年的课业、健康和安全会产生潜在的负面影响，可能与注意力不集中、白天瞌睡增加有关。与额叶皮层相关的认知过程，如注意力、执行力，对睡眠缺失尤为敏感[21]。

2.6 对其他人群的影响 睡眠不足会导致负面情绪的增长，包括易怒、情绪波动、焦虑和攻击性行为，以及自杀意念、自杀企图和自杀导致死亡。长期睡眠不足的人会出现严重的神经认知缺陷，在不借助药物的情况下，通过固定的就寝时间，避免咖啡因、酒精、大量的饮食和睡前运动，将睡眠时间提升至7.5h后，这种情况部分是可逆的。不仅是神经精神类疾病，在睡眠缺失后，类风湿关节炎患者的情绪受到影响，同时相关的关节疼痛也有所增加。鉴于睡眠障碍和疼痛之间的相互关系，对类风湿性关节炎患者进行临床治疗的同时也应加强对睡眠障碍的预防和治疗[22]。

3 小结

在过去的几十年中，人们对神经元参与调节睡眠节律的特征方面取得了重大进展，现在，我们将进一步研究各种调节睡眠节律的关键因素是如何整合的，以及外在和内在因素是如何影响这些回路的调控能力。目前为止关于在自然或半自然状态下的睡眠调节机制还知之甚少，悬而未决的问题依然存在，如不同种群的动物如何调节在自然环境中的睡眠清醒节律，不同的压力环境下是如何调节睡眠行为的。关于睡眠缺失的基础研究还没有在临床中得到应用，从神经和精神类疾病的病因学、诊断、治疗，到预防等方面出发，睡眠缺失都是关键的相关因素，无论是发达国家或是发展中国家，睡眠时间和质量的持续下降导致这些问题的答案显得迫切而又重要，其社会和临床意义也在不断扩大。

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