细胞因子在早产儿支气管肺发育不良中的研究现状

陈晓飒

目前，随着新生儿重症监护水平及辅助通气技术的提高，早产儿支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasis,BPD）的病例逐年增多，已成为新生儿重症监护室非常棘手的问题。BPD患儿对氧长期依赖，生后易反复肺部感染，可导致远期体能和智能的发育障碍，已成为影响早产儿存活和生存质量的重要因素。随着对BPD研究的不断深入，其病因和发病机制非常复杂，相关危险因素非常多，是由早产、低体重、吸入高浓度氧及肺部感染等多种因素综合作用所致。越来越多的研究发现，最终发生BPD的早产儿在出生早期支气管肺泡灌洗液及血清某些细胞因子明显不同于同胎龄的非B P D早产儿，提示这些细胞因子参与了B P D肺损伤的炎症反应，促进B P D的发生、发展。本文就不同细胞因子在早产儿B P D中的研究现状进行综述。

1 细胞因子

细胞因子是在不同原因下由多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质。细胞因子不仅作用于免疫系统和造血系统，还广泛作用于神经、内分泌系统等各个系统，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可分为IL、I F N、T N F超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络（即每种细胞因子可作用于多种细胞，每种细胞可受多种细胞因子的调节，不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用），参与人体多种重要的生理功能。本文主要介绍IL和T N F。

2 细胞因子与B P D

近年来的研究表明，产前感染可使胎肺暴露于多种炎症因子和异常生长因子中，从而扰乱肺泡分隔和血管发育过程，是导致早产儿BPD的最主要原因。而细胞因子在炎症反应的启动和持续过程中发挥着至关重要的作用。其中，IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 及 TNF-α 等细胞因子在BPD发生中的作用备受关注。Rocha等[1]报道150例胎龄＜30周早产儿脐血中细胞因子的水平，包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 及TNF-α 等，发现其异常表达与后期BPD的发生密切相关。容志惠等[2]研究也发现，生后早期支气管肺泡灌洗液中IL-6、IL-8水平上升与最终BPD的发生有相关性，其中IL-6、IL-8水平是预测早产儿BPD的重要生物学指标。上述研究均提示不同体液中的细胞因子是早期识别BPD高危患儿的重要生物学指标。

2.1 IL-1当母亲出现围生期炎症时，胎儿体内产生的细胞因子IL-1可影响肺形态的发育。动物研究发现，产前气道上皮细胞内IL-1β的表达对胎肺形态产生影响，可降低胎鼠肺的肺泡囊总数及肺毛细血管壁面积，阻止Ⅱ型上皮细胞的分化，有IL-1β表达的幼崽在出生后不久后便发生呼吸衰竭而死亡[3]。也有研究发现，IL-1受体拮抗剂可预防幼鼠BPD的发生，提示IL-1α/β对BPD的发病起到了举足轻重的作用，IL-1受体拮抗剂可能成为改善BPD预后的一个有效的治疗措施[4]。

2.2 IL-6IL-6是由绒毛膜、单核巨噬细胞、T/B淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌的一种多肽糖蛋白。IL-6在浓度低时调节免疫应答，浓度高时能刺激中性粒细胞、巨细胞等介导炎症反应，产生相关活性物质，包括一氧化氮、前列腺素产物等一系列局部连锁免疫反应，并分泌多种炎症介质。国外研究发现，母亲绒毛膜羊膜炎与BPD关系密切，而发生BPD的早产儿血清或胃液中IL-6水平明显增高，提示IL-6参与诱导炎症反应的发生和扩大，引起组织免疫性病理损伤，在BPD的发病机制中起到了重要作用[5-6]。

2.3 IL-8 IL-8的生物学功能是趋化中性粒细胞，参与中性粒细胞迁移至组织的全过程，包括诱导中性粒细胞游走表达黏附因子、脱颗粒等作用,导致炎症反应加重。国内研究发现，采用ELISA法检测BPD新生儿支气管肺泡灌洗液中IL-8水平，明显高于对照组（非BPD新生儿）（P＜0.01）[7]。Rocha等[1]发现脐血中高水平 IL-8与中重度BPD及死亡的关系更为密切。这些研究均提示，IL-8的表达增加可能与新生儿与BPD的异常肺发育成熟、炎症损害等因素有关。

2.4 IL-10 IL-10是一种强效的抗炎细胞因子，对机体的炎症过程和免疫功能均有重要调节作用。越来越多的研究显示，IL-10在BPD的发生、发展中具有重要保护作用，也为BPD的预防和治疗提供了一个新的研究方向。IL-10在BPD中的作用包括以下几方面[8]：（1）减少继发于高氧的急性肺损伤：高氧暴露通过增加活性氧的产生造成FATⅡCs损伤，而IL-10可降低由磷脂酶A2激活的低剂量氧自由基，从而抑制组织蛋白酶B，减少FATⅡCs坏死；（2）降低因机械拉伸引起的急性肺损伤：动物实验研究显示，机械通气诱导肺泡间隔受损及过度机械拉伸，可增加肺成纤维细胞基质金属蛋白酶2（MMP-2）活性和降低MMP-9的活性。IL-10可通过金属蛋白酶组织抑制剂2（TIMP-2）抑制MMP-2的活性及促进MMP-9的产生；（3）通过抑制炎症反应减轻急性肺损伤：IL-10可降低促炎细胞因子IL-8、TNF-α等细胞因子水平，抑制肺部炎症进展，产生显著的肺保护效应。IL-10预防早产儿BPD的研究越来越受到重视，也表明IL-10在降低早产儿BPD方面有广泛的临床应用前景。

2.5 TNF-α TNF-α主要由单核/巨噬细胞产生，其生物学功能表现为多方面，不仅对肿瘤细胞具有抑制作用，而且能诱导IL-6、IL-8等细胞因子的产生，是整个炎症反应的核心介质。Kazzi等[9]发现，BPD早产儿的气道分泌物中TNF-α水平持续升高，而TNF-α基因缺失的早产儿重症BPD的发生率明显减少，提示低水平的TNF-α可降低BPD的风险和严重程度。国外学者认为，TNF-α是评估和判断早产儿BPD预后的一个重要标志物[10]。

3 B P D研究的新靶点

许多炎症因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6和 IL-8等，以及炎症细胞如中性粒细胞和巨噬细胞均参与BPD的炎症反应过程，但是炎症反应的分子通路仍未阐明，进一步探讨导致BPD炎症反应的分子通路和关键机制成为研究重点。2001年美国学者Hoffman等[11]对家族性寒冷自身炎症综合征和Muckle-Wells综合征患者研究时发现了CIASl基因编码的一种蛋白，即NLRP3蛋白，具有调控炎症和凋亡的作用。NLRP3蛋白可被广泛结构各异的配体激活，包括病原体、穿孔毒素及免疫刺激产物等[12]，而后启动并激活整个炎症反应。NLRP3炎症小体是目前研究最为深入的炎症小体，在人类多种疾病的发生中发挥重要作用，如心肌梗死、糖尿病、炎性肠病及各种肾病等。

2015年Liao等[13]利用基因敲除NLRP3和野生型小鼠建立高氧诱发BPD模型，并在狒狒中展开进一步研究，发现NLRP3炎症小体的早期活化是BPD发生的关键。虽然已有研究发现胎肺巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活和IL-1β释放是BPD发生的关键机制[14]，但是NLRP3炎症小体如何导致持续炎症反应、肺泡发育受阻和肺组织纤维化等，尚不明确，有待进一步研究。研究NLRP3炎症小体及其信号传递机制对于确定BPD病情监测的生物标志物、治疗药物靶点及新型药物开发均具有重要意义。NLRP3炎症小体及其下游分子（如IL-1β）将来可能成为预测BPD的另一种重要标志物[15]。

总之，BPD的病因十分复杂，发病机制尚未完全清楚，但多种炎症因子参与的炎症免疫反应是BPD重要的发病机制。在早产儿出生后的短时间内，通过早期监测不同体液中细胞因子的水平对BPD进行早期预测和评估，可在一定程度上早期识别BPD的高危患儿并判断BPD严重程度及预后，但目前该方法尚未广泛应用至临床，有待更多的研究进一步证实。

[1]Rocha G,Proenca E,Guedes A,et al.Cord blood levels of IL-6,IL-8and IL-10 may be early predictors of bronchopulmonary dysplasia in preterm newborns small for gestational age[J].Dis Markers,2012,33(1)：51-60.

[2]容志惠,李文斌,张谦慎.慢性肺部疾病患儿肺灌洗液中生物标记物的研究[J].临床儿科杂志,2007,25(3)：183-187.

[3]Hogmalm A,Bry M,Strandvik B,et al.IL-1β expression in the distal lung epithelium disrupts lung morphogenesis and epithelial cell differentiation in fetal mice[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2014,306(1)：L23-34.

[4]Nold MF,Mangan NE,Rudloff I,et al. Interleukin-1receptor antago- nist prevents murine bronchopulmonarydysplasia induced by perinatal inflammation and hyperoxia[J].Proc Natl Acad SciUSA,2013,110(35)：14384-14389.

[5]Misra RS,Shah S,Fowell DJ,et al.Preterm cord blood CD4+T cells exhibit increased IL-6production in chorioamnionitis and decreased CD4+T cells in bronchopulmonary dysplasia[J].Hum Immunol,2015,76(5)：329-338.

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[11]Hoffman HM,Mueller JL,Broide DH,et al.Mutafion of a new gene encoding a putative pyrin-like pmtein causes familial cold autoinnammatory syndrome and Muckle-wells syndrome[J].Nat Genet,200l,29(3)：30l-305.

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[15]潘佳容,俞惠民.支气管肺发育不良研究中的新靶点：NLRP3炎症小体[J].中华新生儿科杂志,2017,32(4)：307-310.