芳香化酶抑制剂及其在男科领域的应用

王 海 综述 李宏军 审校

中国医学科学院，北京协和医院泌尿外科（北京 100730）

一、芳香化酶抑制剂

芳香化酶（aromatase），即CYP19A，属于细胞色素P450酶类，是体内负责雌激素生物转化的限速酶[1]，广泛分布于卵巢、睾丸、脂肪组织、乳腺、肝脏和脑，主要作用为催化睾酮和雄烯二醇分别转化为雌二醇（E2）和雌酮，并可以通过抑制芳香化酶活性来调节雌激素在体内的合成。早在20世纪70年代，就报道了第一批具有芳香化酶抑制作用的化合物[2]。

（一）种类及构效关系

按照化合物结构分类，芳香化酶抑制剂（AIs）可分为甾体类和非甾体类抑制剂。甾体类芳香化酶抑制剂是一类含有雄烯二酮母环结构的化合物，代表药物是第二代抑制剂福美司坦（formestane）和第三代抑制剂依西美坦（exemestane）；非甾体类芳香化酶抑制剂一般具有含氮杂环，代表药物是第三代芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole）和阿那曲唑（anastrozole），它们都是从抗菌药酮康唑结构改造而来[3]。

一部分甾体类芳香化酶抑制剂，如福美司坦，可与芳香化酶发生非共价的结合，竞争（可逆）性的抑制底物与芳香化酶的结合，平衡常数Ki值反映了其抑制芳香化酶的作用强弱，Ki值越小，抑制剂的抑制作用越强[4]。另一部分是自杀性抑制剂，如依西美坦，能特异性抑制芳香化酶，在辅因子NADPH的参与下，被芳香化酶催化为活性化合物后，与酶的活性位点形成共价结合，从而不可逆的抑制该酶，使其失活[3]。非甾体类芳香化酶抑制剂竞争性的抑制底物与芳香化酶的结合，其优点是不容易产生拮抗作用，并且口服易于吸收，缺点是缺乏特异性，能抑制多种CYP450的羟基化作用。

来曲唑和阿那曲唑在耐受性、依从性及疗效上都好于第一代和第二代芳香化酶抑制剂。为了寻找抑制作用强且副作用少的芳香化酶抑制剂，研究者通过对已知抑制剂的改造和基于结构的药物设计，得到了一些结构比较新的化合物。另外，从天然产物中提取的一些化合物及其衍生物也表现出了相当的芳香化酶的抑制活性。黄酮类化合物是一类天然植物雌激素，许多植物中都含有这类物质[5]，目前已有文献报道黄酮[6]、异黄酮[7]和二氢黄酮[8]类化合物具有抑制芳香化酶的作用。临床常用机制及用法包括来曲唑 2.5mg qd，阿那曲唑 1mg qd。

（二）作用机制

血循环中的E2可以通过生理性的负反馈机制来抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropinrelesing hormone，GnRH），进而减少垂体促性腺激素的促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）分泌，以此达到维持成年男性体内睾酮的稳定水平。在男性，过量的芳香化酶可促进睾酮向E2转化，使得雌激素与雄激素的平衡遭到破坏，不利于男性生理功能的体现。所以，对E2水平过高和睾酮水平低下的相关疾病，芳香化酶抑制剂可以通过抑制睾酮转化成E2，而达到治疗目的。

（三）安全性

AIs的安全性总体良好，常用制剂的不良反应发生率低，且耐受性良好，包括高血压（在已有高血压的患者中可能血压升高更为明显）、皮疹、皮肤感觉异常、全身乏力、肌肉酸痛、周围性水肿、舌炎、食欲减退、恶心、呕吐，罕见的还有脱发，一般可自行缓解。由于性别、年龄及肝肾功能与第三代芳香化酶抑制剂无明显相关性，即使是肝肾功能不全者，也不需要调整药物剂量。

二、AIs在男科疾病治疗中的应用

（一）男性不育

精子的发生依赖于睾丸内高浓度的睾酮（testosterone, T）和FSH对睾丸支持细胞（sertoli细胞）及间质细胞（leydig）的刺激作用，而且血清E2与睾酮水平应该维持在一定的范围内。过高的血清E2对下丘脑-垂体轴有较强的负反馈抑制作用，可抑制FSH和LH的产生和释放，阻碍精子发生。Pavlovich等[9]提出T/E2（T：ng/dL、E2：pg/mL）的正常均值为14.5，正常下限为10。一些严重生精障碍的男性不育患者存在较强的芳香化酶活性，表现为血清睾酮水平相对低下和雌激素水平增高[10]。越来越多的证据表明[11,12]，应用AIs可阻断睾酮转化为E2，减轻E2对下丘脑的负反馈抑制作用，增加促性腺激素水平，提高精子数量和活力。Gregoriou等所做的一项前瞻性非随机研究显示，来曲唑和阿那曲唑在恢复生精功能方面疗效相当[13]。

Shoshany等[11]发现，给雄激素缺乏的少精子症患者使用阿那曲唑，精液质量得到改善，精子总数增加的幅度与T/E2的变化有明确的相关性，但无精子症和隐匿精子症患者的精液参数无明显改善。2013年，我国报道了首例经睾丸活检证实为非梗阻性无精子症伴FSH升高的患者，应用来曲唑 2.5mg/d，3个月后复查，精子浓度达到20.92×109/L[14]。其他国家的学者，也有相似报告[15]。Mehta等给先天性生精小管发育不全综合征（Klinefelter综合征）应用睾酮替代治疗和AIs治疗5年，约70%的患者显微取精可发现精子，认为青春期Klinefelter综合征患者使用睾酮和AIs不会抑制精子发生[16]。在一项随机对照双盲实验中，22例无精子症患者，应用来曲唑2.5mg/d，疗程6个月，对照组服用安慰剂，结果显示治疗组在精子浓度、总活力、FSH、LH、睾酮水平均升高，E2水平降低。研究观察终点时，治疗组均检出精子，对照组无精子检出，提示T/E2是影响AIs改善精子质量的首要因素[17, 18]。

约30%～40%的男性不育患者无法明确病因，被称为特发性不育[19]，以经验性药物治疗（EMT）为主[20]。AIs近年被逐渐应用于特发性男性不育的治疗中，期望降低这类患者生殖系统内的雌激素效应，特别是减少雌激素对下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的反馈性抑制效应，从而促进睾丸的生精功能。由于男性血清和睾丸局部的睾酮水平是由受雌激素水平影响的垂体所决定的，而非仅由睾酮水平所决定，因此使用AIs来抑制雌激素的水平，以负反馈的增加LH的水平，从而增加睾丸内及血清中的睾酮水平，对于血清睾酮和T/E2比值较低的患者，应用AIs治疗增加精子数量较使用选择性雌激素受体调节剂更为合理[10,12,13]。

（二）部分性低促性腺激素性性腺功能减退症

部分性低促性腺激素性性腺功能减退症，包含先天性和获得性两大类，后者主要指迟发型性腺功能减退症（Late-onset Hypogonadism，LOH）。一项随机对照双盲安慰剂对照研究，观察阿那曲唑治疗对37例中老年男性睾酮水平的影响，研究表明AIs可显著升高LOH患者的血清睾酮并降低E2水平，即使较低剂量的阿那曲唑，亦可取得良好的治疗效果。在下丘脑-垂体-性腺轴保留一定功能的先天性部分性性腺功能减退症的患者，应用AIs亦可取得一定的疗效。一项对先天性部分性性腺功能减退症患者（患者存在青春期发育，但就诊时LH、FSH、睾酮水平均低，睾丸体积小）的研究显示，短期应用阿那曲唑（1mg qd），2周后血清睾酮水平明显升高从（400±100）ng/dL升至（780±90）ng/dL，游离睾酮水平从（13±2.2）pg/mL升至（25.4±2.1）pg/mL，E2从（45.1±8.3）pg/mL降至（25.2±5.7）pg/mL。尽管前述患者的睾酮水平有明显提高，但其勃起功能并没有得到改善[21]。

（三）骨骼发育异常

大量的临床和基础研究证实，E2对骨骼生长和矿化都有十分重要的作用[22-24]，这种作用与性别没有明显的关系，雌二醇水平过高会导致骨骺过早闭合而影响患者最终身高的发育，而AIs可抑制骨骼成熟，延缓骨骺闭合，达到促进最终身高增加的目的。为防止骨垢过早闭合，可使用AIs，防止睾酮向E2转化，从而达到延缓骨骺闭合的目的，进而改善最终身高。北京协和医院内分泌科性腺疾病治疗中心，也观察到类似的治疗效果[25]。芳香化酶缺乏的男性，因缺乏雌激素的作用，骨骺不能闭合，最终达至最终身高明显增加。

近期的文献荟萃分析，纳入了4项研究，207例患者包含了特发性矮小、生长激素缺乏和体质性青春期发育延迟，结果显示，AIs剂能够显著增加最终身高[26]。一项研究显示，对骨骺接近闭合的体质性青春期发育延迟患者应用来曲唑治疗，17例患者均接受了十一酸睾酮（1mg/kg im qm），疗程6个月。将患者分为安慰剂对照组9例，AIs组8例（来曲唑 2.5mg qd），疗程12个月，结果：睾酮联合来曲唑治疗组获得了更好的最终身高（来曲唑和安慰剂组的终身高分别为175.8cm和169.1cm，P=0.04）。并且许多个案报道，亦显示应用芳香化酶抑制剂可增加最终身高。一例14岁特发性矮小的患者，预测最终身高154～158cm（SDS -3.77-3.15）。应用来曲唑5年，最终身高169cm（SDS -1.57）[27]。用药5年，未发现明显不良反应，提示长期应用AIs对最终身高有明显的促进作用。

（四）肥胖

芳香化酶主要在脂肪组织中表达，因此肥胖患者体内芳香化酶表达明显过多，可导致患者体内睾酮减少和E2明显增多，E2水平过高，负反馈的抑制下丘脑GnRH分泌和垂体FSH、LH分泌，导致睾丸分泌睾酮减少。过高的E2水平以及乳房中脂肪组织的过多堆积共同作用会导致男性乳腺发育。因此，根据上述的发病机制，对男性肥胖相关性性腺功能减退症（male obesity-associated secondary hypogonadism, MOSH），减轻体质量可能是治疗MOSH的可行治疗方案。有研究显示，无论通过何种治疗方法，只要体质量有明显降低，患者的促性腺激素水平就会升高，睾酮水平亦随之升高。肥胖患者应用AIs后，E2水平下降，其对下丘脑GnRH分泌的负反馈抑制作用减少，垂体可分泌更过的FSH和LH，从而可促进睾丸分泌更多的睾酮，并促进精子生成[28,29]。

（五）其他疾病

在动物模型中观察到，雌激素可阻碍正常的阴茎发育，包括使球海绵体肌主体收缩，减小了阴茎海绵体的空间，并且使脂肪细胞积聚，导致在成年出现勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）。除了对海绵体组织结构的影响外，雌激素对阴茎血管亦有重要的影响。对伴有静脉渗漏的男性门诊患者的病例对照研究显示，ED和不伴ED的男性之间的唯一差异，是E2水平增加。作者认为E2通过血管内皮生长因子增加静脉血管通透性，并通过增加静脉渗漏对勃起功能产生不利影响。

雌激素同样作用于大脑水平，以影响勃起功能。雌激素抑制下丘脑-垂体轴和随后的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素，从而降低循环睾酮。睾酮是正常勃起功能的必要条件，睾酮水平过低会导致阴茎勃起硬度降低，维持勃起和勃起的数量都需要睾酮水平的改善。

外源性E2对睾酮产生抑制作用。在人类摄入外源性E2后会出现与睾酮水平降低的自发性勃起和夜间阴茎勃起减少的现象。在动物模型中得到验证，外源性雌激素不仅降低睾酮水平，而且可以减少阴茎海绵体的结构完整性与不可逆的平滑肌和结缔组织增加[30]。雌激素对勃起功能的影响在很大程度上是由于它能降低循环睾酮的功能，睾酮水平的下降和E2水平的增高，意味着两者作用的叠加。

睾酮水平降低和E2水平过高会增加ED的发生率[31]，再加上阴茎海绵体血管和上皮有广泛的E2受体，明显多于其他类固醇激素受体，特别是围绕在神经血管束周围的，提示ED的发病机制可能独立于中枢性睾酮抑制[32]。由于勃起功能的病理生理机制十分复杂，不是简单地由雄激素水平的不同所决定，从动物模型中得到的证据显示，E2在勃起功能中为独立因素，独立于雄激素之外[33]。刺激E2受体，可以对抗内皮细胞的凋亡作用，在ED患者中的这种功能丧失[34]。同样，当ED被高水平的雌激素诱导，在如果雌激素水平保持不变的情况下，睾酮治疗恢复勃起功能没有作用。

曾永威等[35]报告，在不同年龄组的勃起功能正常和ED患者的睾酮、E2、T/E2比值均有显著性差异，其中T/E2比值在勃起功能正常和ED组，由20～29岁组的25.41±3.28vs20.38±3.59下降到60～70岁组的10.41±2.56vs7.58±2.75。T/E2比值与国际勃起功能障碍问卷表-5（IIEF-5）评分之间的关系：＞21分组，比值18.51±3.6，＜7分组，比值9.64±3.15。提示T/E2比值与IIEF-5评分呈正相关性。AIs可通过抑制睾酮转化为E2而改善T/E2比值，维持正常的性激素水平，对勃起功能的改善有一定的帮助。

三、小结

芳香化酶是E2合成的限速酶，其广泛存在于全身多数组织及性腺组织中，AIs可以阻断芳香化酶的作用，减少睾酮转化为E2，从而减少E2的产生，提高睾酮水平，降低T/E2比值，促进下丘脑-垂体的促性腺激素分泌，在男性不育、性腺功能低下、骨骼发育异常、肥胖等男科常见疾病的治疗中具有广泛的应用前景。

参考文献

1 Woo LW, Sutcliffe OB, Bubert C,et al.J Med Chem2003; 46(15): 3193-3196

2 Balunas MJ, Su B, Brueggemeier RW,et al.J Nat Prod2008; 71(7): 1161-1166

3 Shen J, Li W, Liu G,et al.J Phys Chem B2009; 113(30):10436-10444

4 Paoletta S, Steventon GB, Wildeboer D,et al.Bioorg Med Chem2008; 16(18): 8466-8470

5 Ghosh D, Griswold J, Erman M,et al.J Steroid Biochem Mol Biol2010; 118(4-5): 197-202

6 Hong Y, Yu B, Sherman M,et al.Mol Endocrinol2007;21(2): 401-414

7 Adlercreutz H, Bannwart C, Wähälä K,et al.J Steroid Biochem Mol Biol1993; 44(2): 147-153

8 Benson JR, Jatoi I, Keisch M,et al.Lancet2009;373(9673): 1463-1479

9 Pavlovich CP, King P, Goldstein M,et al.J Urol2001;165(3): 837-841

10 Schlegel PN.Fertil Steril2012; 98(6): 1359-1362

11 Shoshany O, Abhyankar N, Mufarreh N,et al.Fertil Steril2017; 107(3): 589-594

12 Rambhatla A, Mills JN, Rajfer J.Rev Urol2016; 18(2):66-72

13 Gregoriou O, Bakas P, Grigoriadis C,et al.Fertil Steril2012; 98(1): 48-51

14 Zhao D, Pan L, Zhang F,et al.Andrologia2014; 46(4):456-457

15 Kyrou D, Kosmas IP, Popovic-Todorovic B,et al.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol2014; 173: 120-121

16 Mehta A, Bolyakov A, Roosma J,et al.Fertil Steril2013;100(4): 970-974

17 Cavallini G, Biagiotti G, Bolzon E.Asian J Androl2013;15(6): 806-811

18 Ring JD, Lwin AA, Köhler TS.Asian J Androl2016;18(3): 357-363

19 Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H,et al.Eur Urol2012; 62(2): 324-332

20 Jung JH, Seo JT.Clin Exp Reprod Med2014; 41(3): 108-114

21 Holbrook JM, Cohen PG.South Med J2003; 96(6): 544-547

22 Oz OK, Zerwekh JE, Fisher C,et al.J Bone Miner Res2000; 15(3): 507-514

23 Carani C, Qin K, Simoni M,et al.N Engl J Med1997;337(2): 91-95

24 Hermann BL, Saller B, Janssen OE,et al.J Clin Endocrinol Metab2002; 87(12): 5476-5484

25 茅江峰, 伍学焱.药品评价 2016; 13(3): 24-26, 61

26 McGrath N, O'Grady MJ.Cochrane Database Syst Rev2015; 8(10): CD010888

27 Krebs A, Moske-Eick O, Doerfer J,et al.J Pediatr Endocrinol Metab2012; 25(5-6): 581-585

28 Zumoff B, Miller LK, Strain GW.Metabolism2003;52(9): 1126-1128

29 Hammoud AO, Meikle AW, Reis LO,et al.Semin Reprod Med2012; 30(6): 486-495

30 Srilatha B, Adaikan PG.Urology2004; 63(2): 382-386

31 EI-Sakka AI PG.Asian J Androl2013; 15(4): 492-496

32 Dietrich W,Haitel A,Huber JC,et al.J Histochem Cytochem2004; 52(3): 355-360

33 Kataoka T, Hotta Y, Ohno M,et al.Int J Impot Res2013;25(6): 201-205

34 Shirai M, Yamanaka M, Shiina H,et al.Urology2004;64(6): 1244-1249

35 曾永威, 高婉仪, 练卫东, 等.浙江临床医学 2016;18(11): 1978-1979