尿酸与帕金森病的相关性研究进展

赵学良，贺 娟，安文瑞，丛日博

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的中老年中枢神经系统变性疾病。临床表现主要有：缓慢加重的静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势平衡障碍等4大典型运动症状及冻结步态、前冲步态等非典型运动症状，同时还可能伴有不同程度的神经精神症状、嗅觉减退、植物神经功能紊乱等非运动症状。随着病情进展，可严重影响患者的生活质量，同时也会给家庭及社会带来沉重的负担，目前尚无特殊有效的治疗方法。

流行病学显示，PD在我国65岁以上人群中患病率高达1%～2%，85岁以上为3%～5%，仅次于阿尔茨海默病，在中老年的神经系统变性疾病中高居第二位，并且其发病率随年龄的增长而不断升高[1]。2007年的一项研究结果显示，2005年我国大约有200万PD患者，随着老龄化时代的到来，预计到2030年我国的PD患者人数将达到500万，这将会给国家及社会增加沉重的经济负担和精神负担[2]。

PD的发病机制目前尚不明确。主要认为与年龄老化、氧化应激、环境因素、遗传易感性等因素密切相关。而最近研究发现尿酸作为体内天然的抗氧化剂，可以通过清除超氧化物、自由基以及鳌合铁离子等途径减轻氧化应激对黑质多巴胺神经元的损伤。现将近年来尿酸与PD的相关性研究结果综述如下。

1 尿酸的代谢及影响因素

尿酸是黄嘌呤、次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下代谢产生的一种弱酸，在体内主要以尿酸盐的形式分布于血液、脑脊液等细胞外液中。血液中尿酸盐的含量取决于尿酸的合成速率及其排泄速率。尿酸的合成速率与嘌呤的摄入量密切相关，尿酸的排泄速率主要是由尿酸盐转运体1(urate transporter 1，URAT1)、ATP依赖的尿酸输送转运体、有机离子转运蛋白等3种尿酸转运体来调控的。其中，URAT1在尿酸代谢中发挥了最主要作用[3]。

2 血尿酸水平与PD及其运动症状的关系研究

近年来，多项研究证实，血尿酸水平与PD的发病风险及其运动症状密切相关。

Weisskopf等[4]在对18 000名男性人群进行的1项病例对照研究中发现，血尿酸水平为最高四分位数的男性与血清尿酸水平最低四分位数者相比，PD的发病风险降低55%;而高尿酸血症4年以上者PD的发病风险更低，该研究结果提示：高血尿酸水平是除吸烟、年龄、咖啡因消耗量和生活方式等因素外可降低PD发病风险的一个独立因素。Wen等[5]通过检索PubMed、Web of Science和Cochrane图书馆数据库2015年12月以前公开发表的关于PD和血清尿酸水平相关性的原始文献，共纳入4 646名研究对象(2 379名PD患者和2 267名健康对照组)。结果也发现PD组的血清尿酸水平较健康对照组显著降低，Hoehn-Yahr(H-Y)分期在中晚期的PD患者的血尿酸水平明显低于早期的PD患者。张海南[6]对534例PD患者和614例年龄、性别相匹配的健康人群的血清尿酸水平进行比较发现PD患者的血尿酸水平明显低于正常对照组，这与国内外的多项研究结果一致。另外，该研究通过比较不同H-Y分期、病程、性别的PD患者的血尿酸后发现H-Y分期在3～5期的PD患者的血尿酸水平明显低于1～2期的PD患者；病程大于10年的PD患者的血尿酸水平明显低于病程小于或等于2年的PD患者；这些结果均表明血尿酸水平与PD运动症状的进展程度呈明显负相关性，高尿酸水平可能具有延缓PD进展的作用。

武兵和庞家秉[7]将185例PD患者分为冻结步态(freezing of gait,FOG)组和非冻结步态组，分别测定空腹血尿酸，分析血尿酸水平与FOG的相关性。结果发现，FOG组血尿酸水平(261．37±57．23)μmol/L显著低于非冻结步态组(288．64±61．27)μmol/L，非冻结步态组尿酸水平显著低于正常对照组(331.45±59.25)μmol/L。这一研究结果提示，适当升高血尿酸水平可能减缓FOG的发生。杨军等[8]的研究也发现PD的FOG症状与血尿酸水平相关。

除此之外，血尿酸水平及尿酸/肌酐也可作为其区分运动分型的生物学指标。仲玲玲等[9]发现，姿势异常步态障碍为主型的PD患者的血尿酸(uric acid，UA)，及UA/Cr显著低于震颤为主型。

3 尿酸对PD及其非运动症状影响

在临床中，PD除了经典的4大运动症状之外，绝大多数患者在病程中还会出现认知障碍、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能紊乱等多种非运动症状。目前国内外有多项研究表明血尿酸水平与PD患者的诸多非运动症状密切相关。

Moccia等[10]对80例从未使用多巴胺能药物治疗的早期(病程<2年)PD患者进行非运动症状问卷评分，研究发现高血尿酸水平与非运动症状问卷总评分呈明显负相关，特别是与记忆力及睡眠相关的评分。张国平和王莉莉[11]通过对81例初次发病且未用药的PD患者行非运动症状量表(non-motor symptoms scale，NMSS)评分，并对其总分及组分与血尿酸的相关性进行研究，也发现血尿酸水平与NMSS总分及其睡眠/疲劳和情绪相关的评分等呈负相关。

余招平等[12]应用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)对76例PD患者和70例健康人群行认知功能及抑郁程度评估，然后分析血尿酸与二者之间的关系。研究发现，血尿酸水平与PD患者的MoCA评分呈明显正相关，而与HAMD评分呈负相关，即血尿酸水平和PD患者认知功能和抑郁的发病率及其严重程度密切相关。王丽波[13]通过检索PubMed、中国知网以及万方数据库自建库以来至2016年1月15日以前公开发表的有关血尿酸水平与PD认知功能障碍之间关系的文献，共纳入PD无认知功能障碍组患者327名，PD并认知功能障碍组患者335名，正常对照组637名，然后分析血清尿酸水平与PD认知功能障碍之间的关系，结果也发现血清低尿酸水平是PD及其认知障碍的危险因素。

这些研究结果表明，在一定范围内提高血尿酸水平可能为改善或延缓PD及其认知功能、抑郁等非运动症状提供潜在的治疗意义。

4 尿酸对多巴胺能神经细胞和类多巴胺能神经细胞的影响

6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)是一种结构与多巴胺相类似的物质，因其经常被多巴胺能神经元错误摄入而选择性地导致多巴胺能神经元死亡，故常用来制备PD动物模型。王丽君[3]选择SD大鼠为研究对象，以腹腔注射尿酸来提高血、脑及纹状体内的尿酸水平的方法，然后测定6-OHDA处理后的大鼠在不同浓度的尿酸作用下的前肢功能和纹状体内的多巴胺、高香草酸水平，结果发现，适当浓度的尿酸可显著减轻6-OHDA对黑质纹状体系统内多巴受胺能神经元的毒性作用。

PC12细胞是大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞，因其在生理、生化及信号转导通路等方面与多巴胺神经元很相似，故常用来制作PD细胞模型。叶艳等[14]以高分化的PC12细胞为研究对象，采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐分别法检测不同剂量的尿酸和6-OHDA对PC12细胞的影响。研究发现，适当剂量(100～400 μmol/L)的尿酸能够显著减轻6-OHDA对PC12细胞的损伤，减少6-OHDA导致的细胞凋亡。该实验从细胞水平证实了尿酸可通过减少6-OHDA所造成的caspase-3激活来减少细胞凋亡，增加PC12细胞的存活率，从而发挥保护作用。Huang等[15]以SH-SY5Y细胞(该细胞生理、生化和功能等方面很接近多巴胺能神经元)和6-OHDA制作的PD细胞模型为研究对象，同样发现适当浓度的尿酸可显著减轻6-OHDA对SH-SY5Y细胞的损伤。

以上研究以多巴胺能细胞或类多巴胺能细胞为研究对象，从细胞水平证实了尿酸对多巴受胺能神经元具有显著的保护作用。

5 PD低血尿酸及尿酸在多巴胺能神经元保护作用中的可能机制

尿酸对多巴胺能神经元发挥保护作用可能机制如下：①尿酸作为体内天然的抗氧化剂和自由基清除剂，可以清除体内细胞代谢产生的超氧化物，以及羟自由基、单态氧等。尿酸还可以抑制超氧化物岐化酶的降解，从而减少体内生成过多的过氧化亚硝酸盐，防止过氧化亚硝酸盐所致的细胞酶的失活和蛋白的硝化[16]。②尿酸可通过鳌合铁离子，将它们转化成无活性的形式，从而抑制铁依赖的抗坏血酸氧化所造成氧化损伤。③尿酸可降低多巴胺的氧化速度，从而减少过氧化物的产生[17]。④在机体水平，尿酸还可以通过星形胶质细胞介导的机制来保护神经元[18]。

除此之外，尿酸还可能通过调控相关信号通路及影响基因的表达等途径而发挥神经保护作用。Huang等[15]研究表明尿酸可能通过调节Akt信号转导通路，发挥抗凋亡作用，减轻黑质纹状体多巴胺能神经元的变性及损伤程度。徐周[17]认为尿酸还可以通过影响转录因子NF-E2相关因子(Nrf2)与抗氧化反应元件(keap1)的结合而发挥保护多巴胺能神经元的作用。

但是，Sampat等[19]认为PD患者低血尿酸的可能机制并不是尿酸参与了机体的抗氧化机制，而是PD患者体内尿酸的潜在调控机制发生了改变。但由于该研究样本数较少，仍存在很多争议。作者认为，PD患者低血尿酸的原因及尿酸对多巴胺能神经元保护作用的可能机制仍缺乏足够的生物化学及分子生物学方面的证据，还需要更多的试验研究。

6 尿酸转运体与PD

体内的尿酸盐主要是借助人尿酸转运蛋白(hUTP)来完成跨膜转运的，因此，其编码基因异常也会影响机体的血尿酸水平。目前研究发现的编码尿酸盐转运体的基因有SLC2A9(GLUT9)、ABCG2(BCRP)、SLC16A9(MCT9)、SLC17A1(NPT1)、SLC17A3(NPT4)、SLC17A4(NPT5)、SLC22A11(OAT4)、SLC22A12(URAT1)以及尿酸盐转运体相关支架蛋白PDZK1[20]。

其中，SLC2A9被认为是最有效的尿酸转运体基因[21]，它显著地影响着人体内血尿酸的水平。Facheris等[22]研究发现SLC2A9基因的单核苷酸多态性(SNP)rs1014290位点与PD的发病年龄存在相关性。缪江芳[23]以160例PD患者和160名健康人群为研究对象，比较血尿酸水平与rs1014290多态性、PD的相关性，结果发现，在SLC2A9基因rs1014290单核苷酸多态性位点上，携带CC基因型的人群的血尿酸水平低于携带TT和CT基因型的对照组人群，CC基因型人群的血尿酸水平最低。PD组的rs1014290单核苷酸多态性位点中的CC基因型频率和C次等位基因频率高于对照组。该研究提示，SLC2A9基因单核苷酸多态性位点rs1014290的CC表型可能是汉族人群罹患PD的一个危险因素，但不是唯一因素。

7 小结与展望

目前针对PD尚无有效的诊疗方法，诊断方法主要依赖其临床症状，缺乏可靠的影像学检查及化验指标，治疗方法仍以药物改善症状为主，而经典药物治疗只能改善其运动症状，无法阻止其进展，即使长期规律应用经典的药物，仍会出现异动症、症状波动、精神症状等，对于合并认知障碍、抑郁等症状PD患者更是缺少有效的治疗方法，故寻找新的方法来发现早期PD并给予早期预防或治疗已成为迫切需要解决的问题。血尿酸无疑成为目前发现的与PD及其运动症状和非运动症状最具相关性的化验指标之一，但血尿酸检测能否成为PD早期诊断的一项相对可靠化验指标还有待于进一步研究。除此之外，尿酸还具有显著的神经保护作用，升高血尿酸水平可降低PD的易感性或发病风险，并延缓PD的进展、改善PD的运动症状及其非运动症状等，因此，针对不同人群，寻找一个最合适的尿酸水平，在降低PD的发病风险的同时又不增加心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病等疾病的发生率，成为解决问题的关键。

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