加强伦理委员会建设，促进生物样本库发展

钱开宇，朱 源，曹馨月，肖 宇

生物样本库是医学研究和转化医学的基础，在疾病的预防、诊断及个体化治疗中发挥着越来越重要的作用。近年来，我国各大综合性医院纷纷建立生物样本库，样本库的数量和规模均迅速增长。与规范的药物临床试验等不同，生物样本库多用于未来的研究，故伦理审查工作具有特殊性。生物样本库的伦理审查工作通常由所在医院的伦理委员会承担，如何加强医院伦理委员会建设，保护样本捐赠者的权益，促进生物样本库的可持续发展是生物样本库建设中必须解决的问题。作者就生物样本库伦理问题的特殊性，我国医院伦理委员会目前面临的挑战进行讨论，提出对生物样本库伦理审查方法的探索，以期为生物样本库伦理审查工作提供参考。

1 生物样本库

生物样本库是将离体的正常或病理生物学样本(包括组织、体液、全血、血浆、血清、细胞或经分离提纯后的DNA、RNA、蛋白质等)，通过冷冻等方法加以保存，并对应收集其信息数据(包括临床检验数据、病理结果、治疗方案、中长期随访等)，配备以完善的质量控制及样本、数据管理系统，为科学研究提供支撑的一种资源库[1]。研究人员可以通过储存于生物样本库中的大量样本，获取和筛选与疾病相关联的分子信息，建立疾病模型，进行分子机制研究，验证分子机制与疾病表型的关系，从而进行医学研究，可以说生物样本库是临床医学研究的基石[2]，是转化医学的基石[3]。世界上最早的生物样本库是1949年由美国海军建立的组织样本库，我国最早的生物样本库是1994年由中国科学院建立的中华民族永生细胞库[4]。目前天津、北京、上海、浙江、南京、武汉等地的各大综合性医院纷纷建立了自己的样本库。生物样本库可分为以人口为基础的样本库和以疾病为基础的样本库。中华民族永生细胞库和英国生物样本库属于前者，而各大综合性医院建立的样本库则多属于后者，又称为临床生物样本库。作者主要对临床生物样本库的伦理问题进行讨论。

2 伦理委员会

伦理委员会起源于1946年在纽伦堡对纳粹医生惨无人道地折磨杀害集中营人员进行的审判，《纽伦堡法典》是人类历史上第一部关于研究伦理纲领性的文献[5]。1964年，第18届世界医学协会联合大会发布了《世界医学协会赫尔辛基宣言》(简称《赫尔辛基宣言》)，更加全面、具体和完善的制定了涉及人体的医学研究道德原则。在生命科学研究发展的过程中，一些反伦理的人体试验(如Tuskegee梅毒实验，Willowbrook肝炎试验)先后被揭露，随后一系列的伦理法规、原则不断发展，逐步规范，例如《赫尔辛基宣言》从1964年至2013年共有10次补充修改，内容不断完善[6]。生命科学的研究需要不停地创新，其中必然有涉及人体的研究。医学伦理学强调尊重和保护受试者的合法权益，医学伦理委员会在平衡科学研究与受试者权益之间发挥着至关重要的作用。根据功能和设置机构的不同，医学伦理委员会可以分为3类：①医学伦理委员会，设立在政府部门或医学组织中，承担政府决策咨询和伦理审查监督职责；②机构审查委员会，设立在医学高等院校、学术期刊和科研机构中；③医院伦理委员会，设立在医院等卫生保健机构中[7]。其中机构审查委员会和医院伦理委员会可能有部分重叠，都具体承担伦理审查职责。由于目前大多数生物样本库是由各大综合性医院建立，其伦理审查也由所在医院伦理委员会承担，所以作者主要讨论医院伦理委员会所面临的挑战和解决方法。

3 医院伦理委员会面临的挑战

国内学者调查研究后发现我国医院伦理委员会存在不少问题，突出表现在机构设置不合理、人员结构不合理、法律支撑不足、伦理培训欠缺等方面。

3.1 机构设置不合理 从机构设置上看，我国的医院伦理委员会几乎都建立在医院内部，大多依附于科研处、医务处、党办等机构，缺乏独立的办公场所；从主任委员任命上看，大都是医院领导担任。一项调查显示，即便是在伦理委员会建设相对发达的城市中，46.15%的医院伦理委员会由医院党委书记领导，30.77%由院长领导[8]。这样的机构设置方式难以保证伦理委员会的独立性，即便有回避机制，也难以完全保证伦理审查不受相关利益的影响。

3.2 人员结构不合理 对广州市医院伦理委员会成员进行调查时发现，卫生技术人员占绝大多数，其次是医院行政人员。成员有伦理学背景的伦理委员会仅占47%，有心理学背景的占33%，有社会学背景的占27%[9]。另一项调查显示，10家医疗机构的68名伦理委员会成员中只有4人从事医学伦理研究，有的医学伦理专家一人兼任4家医院伦理委员会成员[10]。缺乏伦理学专业人员必将影响伦理委员会的伦理咨询和伦理决策能力，使伦理委员会应有的作用受限。

3.3 缺乏相应法律支撑 以美国为例，有联邦法律“45CFR46”(保护人体试验受试者的政策),“21CFR56”(伦理委员会构成标准、运行和职责)，国家法案对人体试验和伦理委员会进行约束。我国《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》由国家卫生计生委公布，自2016年12月1日起施行，但《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》仅是部门规章，并未对医学伦理委员会的伦理审查方式及程序等做出统一的标准化的规定，在伦理审查具体过程中不易掌握和操作。

3.4 伦理培训不足 蔡美玉等[11]对上海市9家设有样本库的医院伦理委员会进行了调查，有4家进行了院内外的生物样本库相关伦理培训，其中3家只对伦理委员会成员进行了培训。黄娟等[12]调查了武汉市的22家医疗机构，有20家成立了伦理委员会，其中只有9家每年开展伦理培训，其余11家并未定期开展伦理培训。

4 生物样本库伦理问题的特殊性

对药物临床试验、医疗器械、诊断试剂临床试验进行伦理审查是我国医院伦理委员会最熟悉的伦理审查工作，但对生物样本库的伦理审查工作与以上不同，具有其特殊性。

4.1 知情同意书的获取 传统的药物临床试验等一般具有具体的研究目的、明确的观察指标和近乎规范的研究方案，所以对受试者的保护更加明确和具体。由于生物样本库的样本多用于未来的研究，样本库人员及研究者都无法预知样本可能被用于的研究，所以实际上是无法做到“知情”的，无法和药物临床试验一样要求知情过程提供的信息完整、真实、易懂。针对这一问题，又提出了广泛同意和动态同意的概念[13]，但也有学者认为这些同意方式减弱了对受试者的保护[14]。

4.2 研究结果的返还 一般情况下，人体试验的结果是参与者本身可感知的或者研究者需要告知参与者的，但在样本库的研究中却变得很难实现。一方面是因为未来的研究在目前无法完全获知，返还的可操作性差；另一方面是由于基因和分子生物学的复杂性所致。例如，当研究人员发现某种肿瘤的发生与某个或某些基因相关，但却无相应治疗方法时，将此结果返还给参与者并不能使参与者获益，只是增加了他们的心理负担。鉴于以上原因，虽然仍有争议，但实际返还研究结果的很少。英国生物样本库已明确表示不将研究结果返还给样本捐赠者[15]。此外，对样本捐赠者的隐私保护[16]和研究结果的所有权[17]等方面目前也存在不少争议。

5 对生物样本库伦理审查方法的探索

让面临多种挑战的医院伦理委员会审查带有诸多特殊性的生物样本库伦理问题，当然会遇到重重困难。虽然法律支撑和机构设置方面的问题短期内难于解决，在伦理培训和人员结构的问题上，目前的处理方法一是加强伦理委员会委员的培训，二是探索建立区域伦理委员会制度。

5.1 加强伦理委员会委员培训 通过定期开展研讨会、继续教育、学术交流等方式来了解国际规则，掌握国家相关的法规，制定相关的流程。每年安排伦理委员外出培训学习，定期组织伦理委员参加涉及人的生物医学研究伦理问题高水平培训班、研讨会，如涉及人的生物医学研究伦理问题国际研讨会、伦理委员会规范管理与临床试验项目伦理审查培训班。同时重视伦理委员会内部学习，在伦理委员会微信群发送伦理知识培训；每月一次的伦理审查会都会对上月伦理委员提出的问题进行针对性的培训。在生物样本库建设中，伦理委员会可派出委员和专职秘书参加启动会，加强对生物样本库人员和临床研究者的伦理培训，规范研究者的伦理价值观，监督研究者在项目设计和实施中遵守伦理原则。

5.2 成立区域伦理委员会 英国生物样本库的伦理审查由其伦理和管理委员会(UK biobank ethics and governance council,EGC)负责。EGC成立于2004年，是一个独立于英国生物样本库的组织，其职责是监督英国生物样本库对伦理和管理框架的遵守，保护受试者现在及将来的权益[18]。而伦理和管理框架是在2003年(早于EGC一年)由一个顾问小组起草的，该小组的成员包括了伦理学、哲学、法律、科学、社会科学方面的专家。这启示我们在各医院伦理委员会自身条件不足的情况下，成立区域伦理委员会的必要性。区域伦理委员从机构设置上首先具有了独立性，脱离了对医院的依附，避免了医院利益或院领导对伦理审查的影响，使审查结果更有公信力[19]。区域伦理委员会从人员结构上集合了区域内各方面的专家，能够更好的保证伦理学、社会学、法学专家的加入，使得人员结构更合理，伦理审核和建议更加专业。这对于伦理委员会审查生物样本库中所涉及到的伦理事项是否符合国家法律法规及相关指南，审核知情同意书，审核样本捐献者的权益保障，审核生物样本信息的使用等均具有重大实际意义。

5.3 对生物样本库伦理审查方法的探索举例 2017年3月湖北省卫生与计划生育委员会和湖北省食品药品监督管理局联合发文成立湖北省医学伦理专家委员会，对本行政区域的伦理审查进行咨询、指导和监管。该伦理委员会的成员有医学、药学、法学、伦理学等方面的专家，并且来自不同的单位。该委员会设有主任委员1名，副主任委员5名，委员18名，设置律师AB角。武汉大学中南医院伦理委员会是湖北省伦理专家委员会的主任委员单位，该院生物样本库的伦理审查即依托于该区域伦理委员会。对于生物样本库所涉及的具体伦理问题，如样本数量多，样本类型广泛，涉及的临床科室多，如何获取知情同意，如何保障样本捐赠者的权益和安全，都由该区域伦理委员会指导进行伦理审查。并且在签署知情同意书中采用推定同意及选择不参加模式，在收集样本前签署知情同意书，一旦同意就默认参加以后的临床研究，但允许后期随时选择终止参与研究。此外，该区域伦理委员会还对样本信息去代码化和信息查询准入制度进行了指导。

综上所述，结合生物样本库的实际情况，加强对伦理委员会委员的培训，建立区域伦理委员会，发挥区域伦理委员会机构设置独立、人员结构全面的优势，指导医院伦理委员审查过程，才能更好地保护样本捐赠者的权益，最终促进生物样本库的可持续发展。

[1] Shaw DM,Elger BS,Colledge F.What is a biobank?Differing definitions among biobank stakeholders[J] .Clin Genet,2014,85(3):223.

[2] 张育军,叶磊,高芳芳,等.生物样本库建设是临床医学研究的基石[J] .转化医学杂志,2014,3(6):347-351.

[3] 董尔丹,胡海,俞文华.生物样本库是生物医学研究的重要基础[J] .中国科学:生命科学,2015,45(4):359-370.

[4] 高莹,杨建,王舒.生物样本库的发展现状[J] .转化医学杂志,2015,4(6):329-331.

[5] Moreno JD,Schmidt U,Joffe S.The Nuremberg Code 70 Years Later[J] .JAMA,2017,318(9):795-796.

[6] World Medical Association Declaration of Helsinki:ethical principles for medical research involving human subjects[J] .JAMA,2013,310(20):2191-2194.

[7] 曹永福,王云岭,杨同卫,等.我国“医学伦理委员会”的成立背景、功能和建设建议[J] .中国医学伦理学,2004,17(5):31-32.

[8] 薛迪,徐文煜,杨卫敏,等.13所上海市医院伦理委员会组织与管理现状分析[J] .医学与哲学,2012,33(17):31-32.

[9] 鲁旭.我国医院伦理委员会制度建设及其运作机制的实证研究——以广州地区为例[D] .广州:广州医科大学,2013.

[10] 吕丽娜,熊楠楠,常运立,等.完善医学伦理委员会工作机制的思考[J] .医学与社会,2012,25(2):26-28.

[11] 蔡美玉,陈佩,王剑萍,等.关于上海市公立医院生物样本库的伦理管理现状的分析[J] .中国医学伦理学,2016,29(2):315-317.

[12] 黄娟,孙昌林,张静,等.武汉市级医疗机构伦理委员会组织与管理现状分析[J] .中国医学伦理学,2017,30(1):25-28.

[13] Steinsbekk KS,Kare Myskja B,Solberg B.Broad consent versus dynamic consent in biobank research: is passive participation an ethical problem?[J] .Eur J Hum Genet,2013,21(9):897-902.

[14] Widdows H,Cordell S.The ethics of biobanking:key issues and controversies[J] .Health Care Analy,2011,19(3):207-219.

[15] Bovenberg JA,Meulenkamp T,Smets EM,et al.Your Biobank,Your Doctor?:The right to full disclosure of population biobank findings[J] .Genomics Soc Policy,2009,5(1):1-25.

[16] 陈晓云,王思洁,高洁,等.样本库受试者隐私保护管理的现状分析[J] .中国医学伦理学,2017,30(1):74-77.

[17] Bledsoe MJ.Ethical legal and social issues of biobanking:past,present,and future[J] .Biopreserv Biobank,2017,15(2):142-147.

[18] Laurie G.Role of the UK biobank ethics and governance council[J] .Lancet,2009,374(9702):1676-1676.

[19] 梁伟雄.药物临床试验中不同伦理审查模式的比较[J] .中国医学伦理学,2014,27(3): 330-332.