神经节苷脂相关吉兰-巴雷综合征14例报告及文献复习

张翠灵， 余少华， 王 莉， 曹艳婷， 宋晓南， 曹 杰

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre,GBS)是一类免疫介导的周围神经病，以对称性肢体瘫痪、腱反射减弱或消失为临床特点，是脊髓灰质炎基本被消灭后急性迟缓性瘫痪最主要的原因。全球年发病率为0.81～1.89/10 万人。GBS的预后相对较好，且随着呼吸机在临床的应用，该病的死亡率明显下降，但仍有大约20%的患者遗留严重的肢体功能障碍。发病原因考虑与感染性病原微生物有关，也有研究报道神经节苷脂可能诱发GBS，且此类患者病情较重、预后差。本研究将近5 y内本科收治的神经节苷脂相关的GBS14例报道如下，并进行相关文献复习。

1 病例资料

1.1 一般资料 符合标准的GBS患者共14例，包括男9例、女5例，平均年龄57岁(23～74岁)。应用神经节苷脂治疗的情况：3例为腰椎手术后，1例腱鞘炎术后，2例外伤后，2例脑出血及1例脑梗死治疗，1例蛛网膜下腔出血并后交通动脉瘤栓塞术后，3例颈椎/腰椎病治疗，1例“耳聋”辅助治疗。1例发病前5 d有腹泻，1例发病前4 d有咳嗽、流涕症状，余无前驱感染史。13例于开始治疗7～15 d出现肌无力症状，最长1例为32 d。

1.2 临床表现 均以四肢无力为主要表现(100%)，其中10例以四肢无力为起始症状，4例以单肢、单侧肢体或双上肢无力起病，并迅速进展至四肢。4例合并颅神经损伤(动眼神经、面神经、舌下神经及副神经)，均为运动性颅神经，表现为眼球活动障碍、双眼睑闭合无力、伸舌力弱、耸肩及抬头无力，且该4例患者病情均较重，其中3例需机械通气。合并感觉异常者5例(33%)，主诉或体征为四肢“套样”感觉减退或双下肢远端痛觉减退，其中2例病情较重。4例伴有自主神经功能损伤，表现为大汗、尿潴留、心律及血压不稳，其中3例病情较重。

1.3 神经电生理及腰穿检查 除3例未做肌电图检查外，余11例均提示上、下肢周围神经源性损伤，运动纤维轴索损害为主，4例伴有运动、感觉神经脱髓鞘改变。10例完成腰穿检查，脑脊液蛋白0.81～7.74g/L,白细胞 0～17×106/L，呈“蛋白-细胞解离”。

1.4 病情严重程度及转归 疾病达峰时Huges功能等级(HFGS)评分≥4分者10例，即患者无法自行或帮助下行走，需卧床或轮椅辅助，机械通气。该组疾病平均达峰时间为5 d(1～10 d)，进展快且恢复时间长。本研究中所有患者疾病达峰及出院时HFGS评分为(3.93±0.92)、(3.17±1.19)，平均住院时间为32 d，包括出院时仍需卧床或呼吸机辅助治疗者。4例需机械通气。转归：2例在院，1例出院时无法脱离呼吸机，7例出院时肌力较前好转，但仍需卧床或轮椅帮助，4例可自行或帮助下行走。

2 讨 论

GBS是一类免疫介导的急性炎性周围神经病。包括急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病、急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性运动感觉轴索性神经病(acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller Fisher 综合征、急性泛自主神经病和急性感觉神经病等亚型。有研究者认为AMAN与AMSAN可能具有相同的发病机制并统称为“轴索型GBS”。分子模拟及交叉免疫反应是GBS重要的发病机制，细胞免疫和体液免疫均参与了其发病过程[1]。

关于GBS的发病机制，自1998年首次发现GBS患者血清中存在抗神经节苷脂抗体后，关于该抗体的研究越来越多，大约60%GBS患者在发病急性期的血清可检测到该抗体，并在GBS的发病中起重要的作用[1]。神经节苷脂广泛分布于全身各组织细胞膜的表面，以神经系统含量最为丰富，在细胞生长、分化以及信息传导方面发挥重要的作用，根据糖基结合唾液酸分子的数目及部位分为GM、GD、GT、GQ。而抗神经节苷脂抗体或抗体复合物的来源，普遍认为是细菌或病毒的脂多糖(LPS)结构与人类外周神经的神经节苷脂结构类似，可诱导机体产生抗神经节苷脂抗体，错误识别人外周神经纤维的糖基抗原表位，对施万细胞或轴索的功能产生影响[2,3]。除此之外，注射外源性神经节苷脂可诱导体内产生抗神经节苷脂抗体[4]，引起机体自身免疫性周围神经损伤。本研究中1例血清抗GM1、GQ1b抗体阳性，1例抗GM1抗体阳性且发病前无病毒感染等病史，也证实抗体来源可能为注射外源性神经节苷脂。YuKi团队利用神经节苷脂成功制作了GBS的动物模型，经注射神经节苷脂的家兔迅速出现四肢迟缓性瘫痪，且于血清中检测到高水平的抗神经节苷脂抗体，病理表现为周围神经轴突变性[5]。

神经节苷脂源性GBS，早在1991年Yuki团队就报道了1例神经节苷脂治疗后肢体无力加重的病例[6]。此后关于神经节苷脂治疗并发GBS的案例在意大利、西班牙等国家被陆续报道[7]，意大利与德国分别于1993年、1989年将神经节苷脂撤出了市场[8]。2001年匡培根教授提出警惕神经节苷脂致GBS的作用[9]。然而Govoni 等[10]进行的回顾性调查发现，停用神经节苷脂后当地GBS发病率并未显著下降。且部分研究认为神经节苷脂可增加损伤后神经元的侧枝生长进行神经修复，且可改善帕金森病的行为障碍[11]。另外有共识指出:单唾液酸四己糖神经节苷脂主要用于急性脑、脊髓损伤，也用于其他原因导致的中枢神经系统损伤，包括:脑卒中、缺氧缺血性脑病、脑脊髓手术和脑脊髓放疗等导致的脑脊髓神经损伤[12]。有文献报道的6例外伤和手术后出现GBS，其中4例在发病前使用过神经节苷脂[13]。国内仍间断有神经节苷脂源性GBS的报道[14]，出现GBS的时间多发生在用药10 d左右。有研究者统计了1990年～2014年中外文数据库中收录的神经节苷脂致GBS的患者54例，用药原因主要为疼痛、脑血管病及周围神经疾病，其中静脉注射发生率占50%，且15例无好转,6例死亡[15]。基于多家医院陆续上报神经节苷脂致不良反应的情况，国家食品药品监管总局于2016年11月做出了“关于修订单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书的公告”，增加了可能导致GBS的警示语。本研究患者多数于开始治疗7 d～15 d时出现GBS，与文献报道一致。从应用神经节苷脂的情况来看，半数为外科手术或外伤后，其余为急性脑血管疾病及脊柱疾病等。临床上应用的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、脑苷肌肽、复方曲肽、复方脑肽节苷脂，自猪脑或牛脑中提取制得，主要成分均为神经节苷脂。5 y内本科已收治14例神经节苷脂源性GBS患者，且多数症状较重、预后不佳，提示部分单位或科室人员对神经节苷脂引发严重不良反应的认识不足，药物说明也应当加以补充。

本研究中，患者主要表现为四肢无力，可伴颅神经损伤、感觉异常及自主神经功能损伤。14例患者疾病达峰时10例需卧床或机械通气。除3例未完成肌电图检查外，余均提示以运动神经轴索损害为主，考虑神经节苷脂源性GBS多为轴索型，与文献报道一致[16～18]。对比我院2013年收治的非神经节苷脂源性AMAN患者HFGS评分，疾病达峰时是(3.87±0.92)，出院时是(2.93±1.1)，住院时长22 d[18]，提示神经节苷脂相关GBS疾病恢复时间长，且肢体功能恢复差。本研究中4例合并颅神经损伤者均较重，且3例需机械通气；4例合并自主神经功能损伤者，3例较重，提示颅神经损伤及自主神经功能损伤可能病情更重。

关于外源性神经节苷脂主要致轴索型GBS及较其他轴索型GBS恢复时间长、预后差，目前机制未明。现有的研究认为AMAN多数与空肠弯曲菌感染有关，血清中以抗GM1抗体、抗GalNAc-GDla抗体及抗GD1a抗体多见。GM1主要存在于外周运动神经的轴突膜上，尤其是郎飞结节点[5]，抗GM1抗体与之结合后激活补体，抗体及其介导的补体复合物共同攻击轴突膜，引起运动神经轴索的华勒氏变性，GM1抗体及其补体复合物可能直接损伤钠通道功能，使神经细胞受刺激时Na+内流减少，阻碍动作电位的产生[19]。抗GD1a抗体主要分布于轴膜、郎飞氏结及神经末梢，在运动神经浓度为4%，在感觉神经为1%。临床资料显示抗GD1a抗体阳性者大多需机械通气，且预后不佳。有研究者发现神经节苷脂可能会和 GD1b 相互作用形成一种新的抗原决定簇，这种抗原决定簇决定了新的抗神经节苷脂复合物抗体的产生，抗 GD1a/GD1b 抗体或抗 GD1b/GT1b 抗体阳性的GBS患者病情通常比较严重，并需进行机械通气[20]。因此，外源性神经节苷脂可能通过与人体自身的神经节苷脂形成神经节苷脂复合物抗体，引起运动神经轴索损伤。

本研究不足之处在于，多数患者为外院应用神经节苷脂类药物，具体剂量及时长不详，且无相关血清学抗体检测，无法判断药物剂量、抗体种类及水平与疾病严重程度之间的关系。

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