分析以最后区综合征起病的视神经脊髓炎谱系 疾病患者的临床特点

马如雪， 于秀军， 赵立明， 尹阔场， 张海宁

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘疾病。临床中有一组不能满足NMO的诊断标准但与其有着相似发病机制和临床特征的疾病，因此，Wingerchuk等在2007年首次提出视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的概念。国际视神经脊髓炎诊断小组(the international panel for NMO diagnosis,IPND)于2015年对Wingerchuk诊断标准进行修订提出新的诊断标准，并将NMO纳入NMOSD中。新标准提出NMOSD的6个核心特征包括：视神经炎、急性脊髓炎、最后区综合征、急性脑干综合征、发作性嗜睡或急性间脑症状伴MRI显示的NMOSD典型的间脑病灶，以及大脑综合征伴NMOSD典型的大脑病灶。最后区综合征与视神经炎和急性脊髓炎是NMOSD最常见的3种临床表现，在AQP4抗体阴性或无法检测的NMOSD的诊断中，其价值等同于视神经炎和急性脊髓炎。本文旨在结合文献回顾性分析以最后区综合征(不明原因的呃逆、恶心或呕吐)起病的6例NMOSD患者的临床资料特点，以期为临床诊疗提供参考。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象 收集2015年1月-2017年7月于我院神经内科住院的NMOSD患者6例，其中男生2例，女生4例，发病年龄18～54岁(中位数为38岁)，均符合IPND关于NMOSD的诊断标准[1]。6例NMOSD患者首次发病均存在持续大于48 h的顽固性恶心、呕吐和/或呃逆(排除由合并其他系统疾病引起者)，其中1例患者既往2 y前诊断为视神经炎，遗留右眼视力0.1，左眼正常；半年前诊断为脊髓炎，无明显后遗症。余均表现为最后区综合征的特征。

1.2 方法 回顾性分析患者的临床资料，包括临床特点、脑脊液特点、脊髓和头部MRI表现及治疗。

2 结 果

2.1 临床特点 6例NMOSD患者首发病程持续20～120 d(平均天数50 d)，其中5例患者整个疾病过程中均未发展为视神经炎或脊髓炎，仅有1例患者有视神经炎的表现(既往遗留，此次发病过程中症状未加重)，并于发病初期出现急性脊髓炎的症状，表现为双下肢无力伴大小便障碍(见表1)。

2.2 脑脊液特点 6例NMOSD患者均于激素治疗前行腰椎穿刺术留取脑脊液常规、生化及AQP4抗体的检测，仅有1例患者脑脊液蛋白升高，随着后期治疗复查蛋白下降恢复至正常稍高水平(见表2)。

2.3 影像学表现 6例NMOSD患者首发MRI检查显示4例病灶位于延髓、延髓与颈髓交界处，2例位于四脑室周围异常信号，且其中1例脊髓MRI强化可见胸3-6椎体水平异常强化信号(见图1)。

2.4 治疗 给予血+脑脊液AQP-4抗体阳性的NMOSD患者丙种球蛋白治疗5 d以封闭抗体，后续给予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗3 d，减半250 mg,3 d;减半125 mg,3 d，后改为口服醋酸泼尼松片60 mg，每周减5 mg，直至30 mg，此时加用硫唑嘌呤25 mg，每周加5 mg直至50 mg，此后依据病情可单独使用硫唑嘌呤50 mg维持2～3 y，注意监测肝肾功能。给予血和/或脑脊液AQP-4抗体弱阳性或阴性患者直接甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg冲击治疗，用法同前。其中1例患者因出现消化道和泌尿系出血而停用激素，给予丙种球蛋白治疗。所有患者治疗后恶心、呕吐和/或呃逆症状得以缓解。

3 讨 论

NMOSD通常表现为视神经炎和长节段性横贯性脊髓炎，AQP4抗体的发现进一步扩展了这个概念。研究发现[2]，血清AQP4抗体阳性患者的脑干、下丘脑或大脑均可受到累及，且这些病变可先于视神经和脊髓发生，或孤立发作而不伴视神经或脊髓受累；反之，也有部分患者表现为视神经炎或脊髓炎，头部MRI可见NMO特征性脑部病灶，但血清AQP4抗体呈阴性。这意味着有些仅有颅内症状的患者也可符合 NMOSD 的定义，而无需有视神经炎或脊髓炎的临床表现；同时可以存在AQP4抗体阴性的NMOSD。6例患者中有1例AQP4抗体为阴性，但颅内存在典型病灶，且患者伴有视神经炎和脊髓炎表现。因此，新的NMOSD诊断标准在临床上的应用，使AQP4抗体阳性以及部分抗体阴性的NMOSD患者在首次发作时即能获得明确的诊断，从而可以早期接受免疫抑制剂治疗以预防再次发作。

最后区位于第四脑室底，从脊髓中央管直接上升，最后区和脑干背侧迷走神经复合体毗邻，它和孤束核之间通过连续的单层柱状细胞作为分界，神经元通过传递信息至孤束核，参与协调呕吐发生[3,4]。此区血脑屏障较为疏松，其中的星形胶质细胞富含AQP4，易受AQP4免疫球蛋白G的攻击[2]，因此在疾病早期可出现最后区综合征的表现。最后区综合征表现为无法用其他原因解释的顽固性呃逆、恶心或呕吐[5]，可在疾病早期孤立存在，易误诊，需引起临床医生的重视。

表1 以最后区综合征起病的6例NMOSD患者一般临床特点及MRI检查结果

注：NMOSD指视神经脊髓炎谱系疾病；病程指首发症状持续的时间

表2 脑脊液特点及AQP4抗体水平

注：AQP4抗体检测方法为间接免疫荧光整细胞染色法

最后区综合征的治疗与NMOSD治疗原则[6]相同：急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症，可选择大剂量甲泼尼龙冲击治疗、血浆置换或丙种球蛋白。6例患者给予激素或丙种球蛋白治疗后症状均得到缓解。对于部分重症NMOSD患者尤其是老年患者对大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用血浆置换治疗可能有效[7,8]。缓解期以预防复发，减少神经功能障碍积累为目的，序贯免疫抑制剂治疗。使用过程中注意药物副作用。利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，临床试验结果显示B细胞消减治疗能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展，具有显著疗效[9]，但由于其价格昂贵，适用于经济条件好且不能耐受硫唑嘌呤等其他免疫抑制剂治疗的NMOSD患者。

综上所述，以最后区综合征为首发表现的患者并不少见，在临床工作中遇到不明原因的顽固性呃逆、恶心或呕吐，且不伴有其他神经系统症状时，需警惕NMOSD的可能，应尽快完善患者AQP4抗体的检测及影像学检查，以免延误诊断及治疗。

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图1 注：a：病例1患者DWI示延髓左后部异常高信号；b：病例2患者FLAIR检查示延髓异常高信号；c：病例3患者T2WI检查示桥脑-延髓片状异常信号；d、e：病例4患者脊髓MRI强化检查示胸3-6水平脊髓异常强化灶，且头部T2WI检查示第四脑室周围斑片状异常信号；f：病例5患者T2WI检查示第四脑室周围斑片状异常信号；g、h：病例6患者FLAIR检查示延髓背侧异常高信号，且脊髓T2WI示延髓与颈髓交界处异常高信号