抗血管内皮生长因子治疗湿性年龄相关性黄斑变性

张勇进

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)可分为干性(非渗出性)或湿性(渗出性或新生血管性)2种类型。湿性AMD的主要特征是脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)的生成，CNV可发生渗漏和出血，造成渗出性视网膜脱离和出血[1]。AMD是年龄在50岁以上人群视力严重下降甚至丧失的主要原因，特别是欧美等发达国家[2-4]。但随着我国AMD患病率的不断升高，目前也已成为我国老年人不可逆视力下降的主要疾病[5]。据报道在北美、欧洲、澳洲及亚洲65岁以上人群的患病率为10%～13%[6-7]。我国部分发达地区的患病率与此相仿[5]，其中上海市静安区曹家渡街道≥50岁人群AMD的患病率为15.5%，其中湿性AMD占11.9%[8]。有研究者[9]估计世界上大约有1 500 000的湿性AMD患者，每年新病例大约60万。

随着建立在医学科学研究基础上对AMD认识的不断深入，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被确认为是CNV发展过程中介导血管生成和血管通透性的主要原因[10-11]。目前所知的VEGF分子家族包括5个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(placental growth factor, PIGF)，其中以VEGF-A最为活跃，并与血管生成、新生血管化和血管通透性增强密切相关。VEGF因而成为治疗湿性AMD的主要治疗目标。临床实验已证明玻璃体腔内注射抗VEGF药物，可有效地阻止湿性AMD病理、生理过程，使多数湿性AMD患者恢复视网膜的形态和提高或稳定神经感觉层功能[12-13]。有报道[14]，自2006年抗VEGF药物批准应用于临床后，因AMD发生视力丧失或严重损害的情况明显减少，因而湿性AMD已从不治之症的名单中剔除。在临床实践中也观察到了受益于抗VEGF药物的大量病例。

1　应用于湿性AMD治疗的抗VEGF药物种类及特点

目前用于眼科临床治疗湿性AMD的药物，通过抑制VEGF与受体的结合引发级联反应，抑制脉络膜新生血管生长及血管渗漏，达到维持或提高患者视力的目的。2010 年，抗VEGF药物雷珠单抗首先被批准在国内用于治疗湿性AMD，2014年3月国内又批准国产的康柏西普；国际上则除雷珠单抗外，还有培加他尼(pegaptanib)、贝伐单抗(bevacizumab)、阿柏西普(afibercept)。各类药物的情况简述如下。①雷珠单抗(商品名诺适得)：在抗VEGF药物中，雷珠单抗是一种人源化的抗VEGF鼠单克隆抗体片段(Fab)[15]，是眼内应用特别设计制备，与所有VEGF-A的异构体均有高度亲和力。雷珠单抗于2006年由美国食品和药物监督局(FDA)批准用于湿性AMD治疗，欧盟则于2007年批准将雷珠单抗应用于湿性AMD的治疗。②培加他尼0.3 mg (商品名Macugen)是一种聚乙二醇化的抗VEGF 单链DNA适体，用于玻璃体腔注射。培加他尼于2004年经FDA批准应用于湿性AMD治疗[16-17]，是最早应用于湿性AMD的抗VEGF药物，但因临床应用过程中逐渐发现其对视力稳定的效果不佳，目前的应用范围已逐渐缩减[18]。③贝伐单抗(商品名Avastin，阿瓦斯汀)是抗 VEGF人源化鼠单克隆抗体，被广泛用于湿性AMD的治疗，但未被正式批准用于眼内[19]。 目前眼内注射属超说明书使用[18]。④阿柏西普(商品名Eylea) 是一种抗VEGF 的融合蛋白，最初是研究应用于肿瘤治疗，与VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及PIGF1、PIGF2有高亲和力。阿柏西普于2011年由FDA、2012年由欧洲药品管理机构(European Medicines Agency,EMA)应用于湿性AMD的治疗。目前，在美国阿柏西普和雷珠单抗的应用频率相当[20]。⑤康柏西普(朗沐/KH902)与阿柏西普相似，也是一种重组融合蛋白，含有几个人类VEGF 受体1(Flt-1)、受体2 (KDR)和人类免疫球蛋白Fc片段受体配体结合域[21]。阿柏西普和康柏西普两种药物在与VEGF受体1和受体2结合后，与IgG融合，减少VEGF表达。靶向VERG受体的小干扰RNA也正在研究中[18]。康柏西普于2014年3月在国内批准上市应用于湿性AMD的治疗。

2　各种抗VEGF药物治疗间的分子差别

贝伐单抗和雷珠单抗有同一鼠单克隆抗VEGF演化而来，但在分子水平上有些差异。与贝伐单抗相比，雷珠单抗具有低浓度、较长疗效和更高的视网膜穿透和效价中和VEGF能力。动物实验显示雷珠单抗更好地局限于注射眼，而贝伐单抗在非治疗眼也有较大作用[22]。

与雷珠单抗的VEGF-A高亲和力不同，阿柏西普还与PIGF和VEGF-B结合，康柏西普还有与VEGF-C结合的位点。也就是说雷珠单抗和贝伐单抗只能阻断VEGF-A的所有亚型，而阿柏西普则阻断VEGF-A、VEGF-B和PIGF。康柏西普则在阻断VEGF-A所有亚型的同时，也阻断了VEGF-B、VEGF-C及PIGF1。但这些在临床上的益处还未得到证实。临床前期的数据显示VEGF-B具有神经保护和心血管保护作用[21，23-27]。

3　各种抗VEGF药物治疗间的差别

除了明显的分子差异，雷珠单抗和贝伐单抗的靶向及批准的治疗途径也不同。安全和(或)有效数据不能相互延用[28]。

对比年龄相关性黄斑病变的治疗试验(CATT)是多中心随机试验，患者被分为4个治疗组接受雷珠单抗或贝伐单抗玻璃体腔注射每月1次或每月评估后按需治疗[29-30](CATT Research Group, 2011, 2012)。在2年的时间中，雷珠单抗和贝伐单抗对视力的影响相似。总的来说，每月注射雷珠单抗或贝伐单抗比按需注射效果更好。2种药物都有减少视网膜内或视网膜下液体的效果，但雷珠单抗可更大幅度减少中心凹厚度和视网膜厚度/中心凹厚度。统计学显示有更多应用雷珠单抗患者治疗后视网膜水肿消失。在第2年按需治疗研究中，贝伐单抗组患者比雷珠单抗组患者平均多注射了0.6次，在2年期间则平均多注射了1.5次。发生严重的全身性不良事件的患者贝伐单抗组也较雷珠单抗高。

在GEFAL研究[31]中，前瞻性、非劣性、双盲、随机临床试验在38个法国眼科中心进行。1年后的结果：使用贝伐单抗的视力不差于雷珠单抗的，安全性近似；雷珠单抗则在解剖结构改善上更有优势。

IVAN是英国进行的对比雷珠单抗(0.5 mg)或贝伐单抗(1.25 mg)每月注射或按需治疗的随机研究[32-33]。视力在连续或间断治疗组相似，在严重全身不良事件发生中，雷珠单抗与贝伐单抗组差异无统计学意义。

有1篇Meta分析3个直接对比研究的文章指出，与雷珠单抗对比，贝伐单抗发生眼部不良事件的比例显著增高，发生严重的感染和胃肠道反应比例更高[34]。

另1篇Meta分析显示，贝伐单抗与雷珠单抗治疗湿性AMD的效果相类似，但与雷珠单抗有关的不良事件少于贝伐单抗[35]。

在2种相似的设计，非劣性3期研究[VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD (VIEW 1, VIEW 2)]湿性AMD对比每月和每2月玻璃体阿柏西普用药与每月注射雷珠单抗[36]。方法是开始3个月每月注射阿柏西普后，再每月和每2个月注射，在52周时与每月注射雷珠单抗比较，2种方法均无明显劣势。眼部及全身不良事件在各组间也相似[37]。52周主要终点后，VIEW 研究又将随访期延至96周，研究设计方案由固定转化为可变方案，但要求至少每季度注射1次，并可根据解剖和视力情况，临时增加注射。96周后，所有阿柏西普组和雷珠单抗组在提高视力方面效果相同；96周时，2 mg阿柏西普每8周组与雷珠单抗在视力结果上相似，但平均注射次数少5次。但是VIEW 研究未做阿柏西普与每2月注射0.5 mg雷珠单抗及与个体化雷珠单抗注射的比较。

因为第2年无固定治疗方案，2 mg阿柏西普每8周注射的治疗方案是否可使患者长期受益并不确定[38]。EMA对此研究的评价报告陈述：“2年的研究结果未能为临床医师提供稳定初始视力提高理想的适合指导方案”。因而人类药剂制品委员会(The Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)建议通过进一步做临床应用研究确定理想的用药方法。另一针对糖尿病性黄斑水肿患者临床研究，采用阿柏西普8周治疗方案中观察到的“锯齿状”光学相干层析成像(optical coherence tomography， OCT)表现提示，此方案对湿性AMD并不理想[39]。

VIEW研究揭示阿柏西普1年的脑血管不良事件明显高于雷珠单抗。阿柏西普的长期(>2 年)安全数据目前尚缺乏。

对培加他尼或康柏西普大的比较性研究尚未见报道。

4　系统性血栓栓塞不良事件

虽然需要更多的数据来诠释抗VEGF治疗过程中的血液动力学和药物(代谢)动力学[40]，有关研究安全数据显示不良事件发生率在不同抗VEGF药物治疗中相近。动脉血栓的发生低于老年患者的自然发生风险[41]，目前也没有抗VEGF药物引起血栓栓子发生率升高副作用的报道[40]。冗长的VEGF治疗有增加血栓栓塞事件发生的风险，所有患者在接受抗VEGF药物治疗时均要求进行长期全面的监测[41-43]。虽然抗VEGF药物治疗存在风险，但与其对视力提高相比，仍有较好的应用价值[41]。

5　国内目前应用的2种抗VEGF药物——雷珠单抗和康柏西普

5.1雷珠单抗对湿性AMD治疗研究针对湿性AMD的治疗，雷珠单抗的临床研究可谓包罗万象。具有固定治疗方案的MARINA，ANCHORE，PIER，和EXCITE研究，716位微小经典型及隐匿型CNV患者参与MARINA，这是一个随机多中心空白对照3期临床研究。患者接受每月注射0.3 mg或0.5 mg雷珠单抗或假注射共24个月。在12个月时，95%雷珠单抗注射眼与62%假注射眼视力丧失<15个字母。视力提高>15字母的眼在0.5 mg雷珠单抗组占34%。24个月时 90%注射0.5 mg雷珠单抗组视力保持稳定，视力丧失少于15个字母，假注射组则53%。24个月时平均视力提高7个字母，33%0.5 mg注射组眼提高>15字母，42%眼视力≥20/40。雷珠单抗注射治疗的2组都达到了阻止CNV发展和减少荧光血管造影的渗漏面积的目的，其中前3个月的功能和解剖恢复最为迅速，并保持至24个月[42-43]。另外，雷珠单抗的治疗有报道使患者的近视力、远视力以及与视力有关的生活质量有大幅提高(调查表格quanlity-of-life questionaires，NEI-VFQ-25)[44]。

ANCHORE研究是纳入了423例经典型CNV为主AMD患者的前瞻性随机3期临床研究，0.3mg或0.5 mg雷珠单抗每月注射与标准光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)治疗对比，如果3个月后荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)显示有荧光渗漏，PDT会重复进行。24个月时，90%的0.5 mg雷珠单抗注射组和24%的PDT组视力丧失少于15个字母。0.5 mg 组中41%患眼视力提高>15个字母，>30个字母占12%，而PDT组则是6%。24个月时雷珠单抗治疗组视力提高平均11个字母，38%的患眼视力≥20/40。研究显示基线视力或病灶大小与视力预后无关[13,44]。

PIER研究是3b期临床研究，有182例各类病灶的AMD患者参与，治疗方案是前3个月连续每月注射雷珠单抗共3次(负荷治疗)后改为3个月注射1次。假注射组12个月时丧失16个字母，注射组则维持在基线视力[44]，90%0.5 mg注射组眼视力丧失少于15个字母，假注射组则是49%，13%0.5 mg注射组眼及10%假注射组的患眼视力提高>15个字母；在每月连续注射初始3个月后改为季度注射，视力则于12个月时回落至基线，显示季度注射效果明显差于每月注射[45]。这个结果也得到了EXCITE研究的证实。EXCITE研究[46]中，353例各类型CNV的AMD患者随机均等分成3组：0.3 mg季度注射组，0.5 mg季度注射组和0.3 mg每月注射组。各组均经过的负荷注射阶段和9个月维持阶段(按分组每季度注射或每月注射)，12个月时平均视力提高均高出基线，但季度注射组则12个月时的视力低于注射后3个月时的视力，分别是0.3 mg组减少了2.2个字母和0.5 mg组减少了3.1个字母。

非固定治疗方案的临床研究包括PrONTO、CATT、SECRE和HARBOR，小样本、开放式、前瞻性非随机的PrONTO研究[47]对方案是负荷注射后，改为由OCT指导的不同间隔时间的按需注射(>1个月)，再治疗的标准是视力丧失5个字母以下和OCT检测到中心视网膜厚度(central retinal thickness， CRT)增加>100 μm；新发的经典型CNV；新的黄斑部出血或持续性黄斑积液。虽然注射次数少而最终视力与MARINA和ANCHORE研究结果相似，但因设计不同，其可比性受限。虽然PrONTO是小样本开放性的研究，仍然提示由OCT指导的非固定时间再治疗，可在减少注射次数情况下保持负荷治疗来提高视力。

CATT是随机临床研究，是对雷珠单抗和贝伐单抗的有效性和安全性、确定按需治疗方案(PRN)与每月注射方案对长期视力保持的情况。CATT研究号称是“对积液零容忍”的最严格研究，除其他再治疗的标准外，OCT采用放射线扫描方式检测到的任何积液都是再治疗的条件。12个月时，每月注射组平均注射了11.7针，按需治疗组注射6.9针，视力提高分别为8.5个字母和6.8个字母[48]。基于此种临床研究设计，按需治疗方案不亚于每月治疗组。

CATT的第2 年研究数据显示,每月注射组再次随机分为继续每月注射组和按需治疗组后,按需治疗组比继续每月注射组下降了1.8个字母。 2年的视力结果与第1年的结果相比,每月注射组视力提高8.8 个字母,按需治疗组提高了6.7 个字母[48]。也就是说，第2年变为按需治疗后的患眼将第1年连续月治疗后提高的视力字母数优势全部丧失[14]。

SECURE[49]和HORIZON[50]是前瞻性扩展研究，是对玻璃体腔注射雷珠单抗0.5 mg治疗湿性AMD的安全性和有效性评估。HORIZON是对完成MARINA、ANCHOR或FOCUS研究的患者延长24个月多中心、开放性的追踪研究，目的是对多次玻璃体腔按需注射0.5 mg雷珠单抗治疗的长期安全性、耐受性和有效性做出评价；同样是追踪研究的SECURE研究，延长时间是4.2年，对象是完成1年雷珠单抗注射的EXCITE或SUSTAIN研究[51]的患者。SECURE研究结果与HORIZON研究发现一致，均显示原研究中每月注射雷珠单抗后所获得的视力提高优势在逐渐减少，在研究结束时共下降了7.5个字母(原雷珠单抗治疗组)。说明CNV是终身发展的疾病，需要不间断的随访和有效的治疗。SEVEN-UP研究[52]也证实在大多数患者中这种疾病的顽固性。

各种延长性研究为雷珠单抗治疗的安全性提供了大量数据，玻璃体腔注射雷珠单抗引起的眼内炎在SECURE研究中的发生率仅为0.9%，HORIZON研究为0.2%，与2年研究的MARINA的1.0%及ANCHOR的1.1%相仿。在SECURE研究中，动脉血栓栓子事件(ATEs)(分类按脑血管出血、缺血性脑血管病变、心肌梗死和动脉栓子和血栓)发生于5.6%接受雷珠单抗注射治疗的患者。与ANCHOR和MARINA的研究数据4.4%～5%，HORIZON研究在原雷珠单抗治疗组5.3%数据接近。

LUMINOUS则是对全球范围临床应用雷珠单抗患者长期安全性和有效性的研究项目，目前尚无最后完成结果[14]。

HARBOR研究[53]是唯一采用SD-OCT监测进行PRN治疗与每月注射雷珠单抗对比的研究。通过对0.5 mg和2.0 mg玻璃体腔注射按需和每月注射，对比12个月有效性和安全性，参加患者共1 098例，随机分至0.5 mg或2.0 mg雷珠单抗注射组，完成前3个月负荷治疗后，再进行每月或按需治疗。12个月时，与基线相比，视力提高分别为10.1个字母(0.5 mg每月注射组)，8.2个字母(0.5 mg 按需治疗组)，9.2个字母(2.0 mg每月注射组)，8.6个字母(2.0 mg 按需治疗组)。12个月时，视力提高≥15个字母的比率分别为43.5%(0.5 mg每月注射组)，30.2%(0.5 mg 按需治疗组)，36.1%(2.0 mg每月注射组)和33.0%(2.0 mg 按需治疗组)。CRT均有减少，分别为172、161.2、163.3和172.4。平均注射次数是7.7(0.5 mg 按需治疗组)和6.9次(2.0 mg 按需治疗组)。按需治疗组注射次数(6.9～7.7)少于每月注射组(11.2～11.3)次数情况下，所有治疗组视力提高均有统计学意义(8.2～11.3个字母)及解剖学方面的提高。在高剂量2 mg注射情况下，也无其他新的安全问题出现。HARBOR试验显示0.5 mg雷珠单抗注射治疗湿性AMD结果最为理想，但每月随访SD-OCT监测下的按需治疗方案，未表现出明显劣势。

治疗和延长(treat-and-extend)也是一种非固定式治疗方案，目的也是减少治疗次数和随访次数。3次雷珠单抗或贝伐单抗负荷治疗后，继续每月注射治疗直到CNV无明显活动迹象，即无视网膜下液，视力下降<5个字母，无持续的或复发出血。120例患者参加了此研究[54]。当患者病灶无渗出时，下次回访及注射时间可推迟2周，最多可推迟12周。如果有活动性CNV改变，随访及注射时间则缩短2周。平均视力提高为(9.5±10.9)个字母(12个月)和(8.0±12.9)个字母(24个月)，平均随访/注射次数第1年是8.6±1.1，第2年是(5.6±2.0)次。12个月和24个月后，97.5%和95.0%患者视力下降<15个字母。研究结果显示治疗和延长的治疗方案可以在治疗和随访次数减少的情况下，使患者的治疗效果与月注射的主要临床研究结果相当。目前此方案在欧洲盛行[14]。

虽然治疗欠缺是目前主要议题，但过度治疗可能导致的并发症也应考虑，有报道相当多的每月注射患者2年后出现地图样萎缩(GA)的面积增大，而按需治疗的患者中只有15%出现此状况[14]。

5.2康柏西普对湿性AMD治疗的证据玻璃体腔注射康柏西普通过对非人类灵长类动物实验已证实可阻止病灶发展和CNV渗漏[55-56]，也从体内及体外实验中显示出对血管生长的明显抑制作用[57]。I期临床试验也显示康柏西普可提高湿性AMD患者的最佳矫正视力(best-corrected visual acuity, BCVA)，降低CRT和减小CNV面积[58]。

AURORA研究时长为12个月，随机性双盲多中心控制剂量实验，interval-ranging Phase 2 clinical trial分为3个月加载期及随后的稳定期(Li等, 2014)。患者随机分组为0.5 mg或2 mg玻璃体腔注射组，连续3个月每月1次，3次注射剂量后，每组重新随机分组至每月注射或按需注射组，注射剂量不变。122例患者纳入实验，在3个月的最初结点，BCVA平均提高在0.5 mg和2.0 mg分别是8.97和10.43个字母；在12个月时，0.5 mg 按需治疗组，0.5 mg每月注射组，2.0 mg 按需治疗组和2.0 mg 每月治疗组的平均BCVA比基线分别提高了14.3、9.3、12.4和15.4个字母；各组间差异无统计学意义。在12 个月的研究中，重复性的眼内注射耐受性好。康柏西普因而是一种有希望的玻璃体腔注射治疗湿性AMD的药物[59]。

康柏西普Ⅲ期临床研究PHOENIX[60]，用于探索康柏西普对BCVA的影响。研究包含治疗组和对照组。对照组在前3个月每月1次接受假注射后转为接受治疗，从第3个月末开始连续3个月每月接受1次康柏西普注射，随后每3个月注射1次；治疗组前3个月每月1次康柏西普注射后，第4、5个月接受假注射，第6个月给予康柏西普注射，随后每3个月注射1次。2组都随访至12个月。12个月结束时，治疗组患者的BCVA较基线变化平均值增加了10个字母数。PHOENIX研究中的频域OCT和FFA图像表明，在3个月核心期末，治疗组患者的内层视网膜厚度和CRT都显著减少，结果具有统计学意义。对照组经转为接受治疗后，12个月的SD-OCT和FFA结果和治疗组接近。与基线相比，在3个月末治疗组内层视网膜厚度减少了79 μm。与此同时，对照组无显著变化。然而对照组经转为接受治疗后，取得了相似的内层视网膜厚度改善[61]。在3个月末，治疗组CRT<320 μm的患者比例为88%，而在基线这一比例为63%。12个月末这一数字仍然保持为88%。对照组中，3个月末，仅有51%的患者CRT<320 μm，高于基线时的37%。当对照组经转为接受治疗后，12个月末，有93%的患者CRT<320 μm[61]。治疗组在3个月末最大限度地减少了视网膜下积液，对照组则无明显改变。对照组经转为接受治疗后，结果类似于治疗组。在整体病损面积和CNV面积等方面，2组均较基线无明显改变[61]。

对比雷珠单抗在PIER研究中，前3针雷珠单抗每月治疗后，然后按照每3个月1次注射方式持续至12个月，结果患者的BCVA较基线变化平均值降低了0.2个字母数。康柏西普预示能以更低的注射频次取得更好的视力结果[60]。

5.3国内湿性AMD治疗现状湿性AMD的主要表现是CNV生成，引起视网膜出血、渗出、水肿。通常急性发病，病情进展快，主要影响中心视力。诊断可根据患者视力下降，眼底表现、怀疑有CNV生成时可做进一步的FFA及OCT明确诊断，确诊后的患者病变活动性可用无创性检查OCT监测[5，18]。湿性AMD根据新生血管生长的部位分为中心凹下型[病变位于黄斑中心无血管区(FAZ)正下方]、中心凹旁型(病变距离FAZ中央<200 μm)和中心凹外型(病变距离FAZ中央≥200 μm)。如果按病灶中FFA中的典型CNV所占比例又可分为经典为主型(典型CNV面积占50%以上)、微小经典型(典型CNV面积<50%)及隐匿型[5]。

虽然有报道湿性AMD治疗根据病灶生长的部位及典型CNV所占的比例选择抗VEGF和(或)PDT也取得较好的治疗效果，但在多中心随机对照的临床研究中显示对湿性AMD的治疗无论是经典型还是隐匿型，抗VEGF类药物均是首选，显示出比PDT或联合PDT效果更好的结果[13]。

根据国内情况，2013年《中华眼底病杂志》7月发表了由中华医学会眼科学分会眼底病学组牵头，国内眼底病专家在循证医学的指导下，通过系统文献检索和全球临床研究证据的分析，结合我国AMD的特殊表现和社会经济发展状况，制订了《中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径》，对疾病的诊断和治疗都进行了规范[5]。当时国家批准用于眼科治疗的抗VEGF药物只有雷珠单抗，康柏西普使对湿性AMD的治疗有了可替代药物。中华医学会眼科学分会眼底病学组制定AMD临床指南中，中心凹下或中心凹旁的经典为主型CNV ，以玻璃体腔注射抗VEGF药物为首选治疗方法。如果因各种原因难以坚持，可联合PDT。中心凹下或旁微小经典型CNV的一线治疗为抗VEGF。中心凹外CNV则可使用局部激光光凝或抗VEGF药物治疗。治疗的方法是否选择首次连续3次的负荷治疗还是1次后即根据病变活动性按需治疗？根据以往的临床研究，2013年临床指南推荐的治疗方法3针负荷治疗(初始3个月每月1针,连续3针)后，每月随访，病变的持续活动或再次出现活动病变时即重复注射治疗。再治疗的标准如下：①活动性病变虽有改善但仍然持续存在；②病变改善但又出现新的活动性病灶，包括FFA发现新的CNV病灶、新的黄斑出血，OCT显示视网膜内或下有积液、视网膜增厚、与病灶相关的视力下降、视网膜色素上皮脱离(PED)面积增大；③对于浆液性PED治疗前后无明显变化的患者，可暂时终止治疗；④病变对治疗无应答的可考虑其他治疗措施。目前病变活动性多建议采用无创性OCT检查监测，有疑问时再考虑FFA或吲哚菁绿造影。OCT对1型CNV(隐匿型CNV)检查可发现CNV位于视网膜色素上皮(RPE)下，可伴有纤维血管膜或浆液性PED，视网膜下积液可表现为暗区位于视网膜神经上皮层和RPE间，经常会伴有外层视网膜外界膜-光感受器复合层的断裂。视网膜内积液则表现为视网膜神经上皮层内的近圆形低反射囊腔样改变，但不是所有的囊样改变都是渗出。在OCT 中，2型CNV(也称经典型CNV)位于视网膜下，多数表现为与高反射视网膜下病灶有关的较小的不连续PED，伴有视网膜增厚、SRF、囊样腔和PED。OCT目前是在湿性AMD诊断和治疗效果观察的最常用检查手段。通过对比黄斑部的厚度和形态可评价患者对治疗的反应及发现新病灶。注射治疗中注意可能出现的与药物相关的并发症有眼局部反应葡萄膜炎、高眼压，全身性反应则包括高血压、心肌梗死、脑卒中等。与注射有关的并发症则有眼内炎等[5，14]。

湿性AMD病变以目前的治疗方法仍然表现为终身活动性的，抗VEGF药物需重复治疗。多个临床研究采用初始3个月连续注药的负荷治疗，取得可与每月注药相当的疗效。目前国内临床多采用临床指南推荐的负荷治疗后按需治疗方案，采用治疗“存在的活动性的新生血管膜”的按需治疗方法或OCT监测按需治疗，都取得确定疗效。但因受各种因素的影响，也有学者采用1针注射后按需治疗。目前2种治疗方案的多中心比较研究仍在进行中。治疗和延长方案应该是目前最经济、有效方法，不但可最大程度上维持患者的视力，也可减少患者的随访和治疗次数，减少医师的工作量，使双方的利益最大化。

6　结语

毫无疑问,抗VEGF玻璃体腔注射是目前治疗湿性AMD的首选药物,大量临床研究显示较好的治疗效果来自于有较好基线视力的患者，但多数临床试验及临床实际工作中，很多患者因病灶较大造成视力下降明显时才会就诊治疗，连续有效的不间断治疗也有可能受各种原因影响，早诊断、早治疗及规范化治疗是保证治疗效果的重要因素。

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