阿司匹林在眼科的应用

方健文，贺 赢，邵 毅 （南昌大学第一附属医院眼科，江西南昌330006）

0 引言

阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，1853年，弗雷德里克·热拉尔首次合成了乙酰水杨酸，1897年，费利克斯·霍夫曼对其进行合成，并用于治疗风湿关节炎。1899年，德莱塞首次将其应用于临床，并取名为阿司匹林。作为最早人工合成的非选择性环氧酶抑制剂，其主要通过不可逆性抑制环氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2， COX-2）促使前列腺素（prostaglandin，PG）表达量显著下降，从而起到解热镇痛、消炎抗风湿，抑制血小板聚集作用。近年来，随着对阿司匹林的不断深入研究，其在眼科上的应用不断开拓，现将其综述如下。

1 阿司匹林的主要作用机制

1.1 解热、镇痛、消炎作用阿司匹林作为一种非甾体类抗炎药，是通过调整人体代谢相关途径来产生解热、镇痛、消炎作用。 1964年，Guzman等［1］研究发现，阿司匹林是通过抑制几种未知名的关键酶活性来发挥外周解热镇痛作用。Vane［2］首次发现阿司匹林主要通过抑制细胞环氧化酶（cyclooxygenase，COX）从而抑制PG的合成来发挥解热镇痛、消炎抗风湿作用。Ye等［3］在研究阿司匹林抑制动脉粥样硬化时，发现阿司匹林可以通过抑制巨噬细胞表达和释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）来抑制炎症介质的释放。Petri等［4］发现阿司匹林也可以通过促进抗炎物质（aspirin-triggered lipoxins，ALTs）来增加巨噬细胞的巨噬能力，介导抗炎效应。Ulu等［5］认为阿司匹林可以通过降低NO来达到镇痛抗炎的效果。阿司匹林对缓解慢性钝痛的效果明显，如头痛、神经痛、肌肉痛等，尤其对急性偏头痛效果好，起效快［6］。

1.2 抗血小板作用阿司匹林除了具有解热镇痛、消炎抗风湿外，还兼有功能强大的抗血小板聚集作用。早在1984年，Hack等［7］阐明了阿司匹林抑制环氧化酶与细胞内膜系统的一段72 kD多肽密切相关。Olechowski等［8］研究发现阿司匹林通过抑制PG的生成，特别是血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）而发挥其抑制血小板聚集的作用。Maji等［9］则指出阿司匹林可以激活血小板内一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS），促进一氧化氮产生，从而发挥抗血小板聚集作用。王建中等［10］发现阿司匹林可以通过减少血小板膜表面纤维蛋白原受体（fibrinogen receptor，FIB-R）和CD62P的表达来抑制血小板相互识别聚集。研究［11-12］表明，小剂量阿司匹林可有效阻止血小板性血栓引起的心血管疾病，显著降低不稳定型心绞痛患者病死率及心肌梗死发生率，是预防脑梗死和心肌梗塞发生的常规治疗药物。而且低剂量的阿司匹林可应用于心血管疾病的一级预防，决定阿司匹林的治疗方案应以患者个案为基础。低剂量阿司匹林不会影响心血管疾病的发生风险，但是在一级预防中，会增加2型糖尿病患者的胃肠道出血风险［13］。

2 阿司匹林应用于眼科

眼部理化损伤、过敏以及白内障术后等使眼内组织细胞膜磷脂在相关酶作用下产生游离的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），游离的AA经环氧化酶催化进一步生成PG。PG可破坏血-房水屏障和血-视网膜屏障，引起房水增加以及血管扩张，通透性增加，炎症细胞聚集，在眼内炎症的产生和维持方面起着重要作用。由于阿司匹林具有明显的环氧合酶抑制作用，可减少PG的合成，在眼科中的应用效果明显。不仅如此，鉴于阿司匹林具有显著的血小板抑制作用，其在糖尿病性视网膜病变等眼部疾患应用中可能发挥一定的功效。

2.1 阿司匹林与眼表疾病春季角膜结膜炎是一种常见的顽固性慢性变态反应性眼表疾病，一些学者率先使用阿司匹林处理春季角膜结膜炎，取得了较好的临床疗效［14］。阿司匹林正是通过阻断代谢中的环氧化酶途径抑制PG的产生和嗜酸性粒细胞的趋化等，从而起到治疗作用。Rajasagi等［15］发现阿司匹林可以减少单纯疱疹病毒感染小鼠角膜病毒的含量，并降低小鼠病毒感染复发的可能性。Ji等［16］给予6周雌性干眼小鼠眼局部COX-2抑制剂或PG抑制剂处理，运用流式细胞术检测小鼠角膜 CD11b+，CCR7+，IFN-γ+，IL-17+，炎性细胞因子则用免疫组化及PCR技术测定。结果发现：小鼠角膜 CD11b+、CCR7+、IFN-γ+、IL-17+及炎性细胞因子表达明显减少，表明COX-2或PG可能是治疗干眼新的药物靶点。而阿司匹林通过抑制COX的产生减少了PG的合成，由此推测阿司匹林应用于干眼治疗的可能性。Jorge等［17］利用链脲霉素制作糖尿病小鼠模型，一组用阿司匹林处理，一组不处理，并设立正常小鼠作为空白对照。结果表明：DM组小鼠泪腺形态改变明显比阿司匹林组严重，且解偶联蛋白-2（UCP-2）含量低于阿司匹林处理组小鼠。由此表明阿司匹林可有效保护糖尿病小鼠泪腺结构的正常，进一步说明阿司匹林对干眼的症状有缓解作用。Shi等［18］发现肌肽和阿司匹林联合眼药水可以保护小鼠眼角膜免受糖尿病引起的氧化损伤。由此可见阿司匹林在眼药水方面的未来前景。

2.2 阿司匹林与白内障1981年，Cotlier和Sharma在研究口服阿斯匹林与类风湿性关节炎发病的关系时，发现类风湿患者服用阿司匹林之后白内障发病率下降［19］，由此推测阿司匹林可以防治白内障。随后，Gupta等［20］发现阿司匹林有助于延缓半乳糖饮食诱导的小鼠白内障。Blakytny等［21］通过研究患糖尿病大鼠发现阿司匹林可预防大鼠糖尿病性白内障的发生。徐军［22］把患糖尿病白内障大鼠随机分成3组，一组不处理，一组给予低浓度阿司匹林灌胃，一组给予高浓度阿司匹林灌胃，并另设一组正常大鼠作空白对照，结果发现给予阿司匹林处理的实验组大鼠晶状体浑浊明显好转，并且血清中超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽 （glutathione，GSH）活性显著增加，表明阿司匹林确实有助于大鼠白内障的治疗。Yan等［23］研究发现阿司匹林明显抑制地塞米松诱导形成的小鼠白内障的进程。阿司匹林可以延缓各种原因导致的晶状体蛋白老化，从而延缓白内障的产生［24-25］，但并不能阻止白内障的发生［26］。由此表明阿司匹林可能是一种潜在的预防白内障的药物。而白内障术中应用阿司匹林保持瞳孔散开，疗效十分明显［27］。白内障术后应用阿司匹林或PG抑制剂预防黄斑囊样水肿也有确切的效果［28-29］，临床应用也较普及。 Shi等［30］发现肌肽和阿司匹林联合眼药水可以有效地阻止大鼠糖尿病性白内障的发生和发展。未来关于阿司匹林眼药水的研究成果会更加丰富。

2.3 阿司匹林与眼底疾病双嘧达莫（潘生丁）及阿司匹林联合治疗糖尿病微血管病的研究（dipyfidamoleand aspirin microangiopathy of diabetes study group，DAMAD）中，研究小组对用阿司匹林治疗的糖尿病视网膜病变患者进行了长达3年的追踪调查，发现阿司匹林可缓解绝大多数患者视网膜病变［31］。 Kern等［32］建立糖尿病狗动物模型，给狗注射40 mg·kg-1·d-1阿司匹林（认为是狗使用的最大剂量），研究发现对无细胞血管和视网膜出血抑制显著，但对微小动脉瘤或周细胞的数量影响不大。

Sun等［33］在研究糖尿病大鼠模型中观察到：低浓度阿司匹林可以有效延缓糖尿病视网膜病变的进展。Vekasi等［34］发现经阿司匹林治疗后的糖尿病视网膜病变患者纤维蛋白原及血液黏度明显比未经处理组患者低，表明阿司匹林可改善患者的血液流变学参数，从而可能改善病情。Bhatt等［35］研究认为阿司匹林可以通过增强二甲胺四环素抑制MMP-2及MMP-9来促进糖尿病视网膜病变的恢复。其他相关研究［35-36］也表明阿司匹林具有确切的预防糖尿病视网膜病变的作用。机制可能是阿司匹林通过抑制COX-2减少TXA2的生成，减少血小板聚集及血栓形成，降低炎症因子的表达和白细胞黏附，从而改善视网膜血流灌注。在应用激素治疗7例急性双眼视网膜坏死患者无效后，Ando等［37］尝试使用阿司匹林治疗，结果发现视网膜黄色渗出物很快被吸收，双眼视力障碍减轻。可能原因是阿司匹林抑制视网膜血小板聚集，减少炎症介质释放。阿司匹林与年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）也是近年学界研究的热点。Nowak等［38］认为阿司匹林有助于早期AMD的治疗，而Cheung等［39］通过调查3207名个体发现在早期AMD患者中仅有4.9%的人有过阿司匹林使用史，而后排除相关干扰因素，得出早期AMD与阿司匹林使用并无明确的相关性。de Jong等［40］为了研究使用阿司匹林与早期及晚期AMD的关系，选取4691名参与者，结果发现频繁使用阿司匹林与早期及晚期AMD的发生密切相关。Liew［41］等则发现长期规则使用阿司匹林可导致AMD，而Li等［42］经过 meta分析认为阿司匹林与早期及晚期AMD都存在因果关系。其他学者却认为两者之间无明确相关性［43-44］。阿司匹林能否用在AMD上需要更多的循证医学来验证。此外，大量研究［45-47］表明阿司匹林联合他汀类可有效降低AMD患者脉络膜新生血管形成的发生。另有研究［48］发现COX-2与眼部新生血管密切相关，而阿司匹林更是COX-2的良好抑制剂，因此阿司匹林在抑制眼部新生血管方面具有先天性优势，进一步研究利用阿司匹林治疗眼部新生血管更是值得深入探讨的方向。此外，还有学者［49］发现阿司匹林联合更昔洛韦与醋酸泼尼松片治疗急性视网膜坏死综合征的临床疗效显著，值得大力推广。

3 展望

阿司匹林是一种安全有效的经典老药，近年来在临床上应用越来越广泛，在眼科的发展十分显著。阿司匹林在治疗糖尿病引起的角膜损害、糖尿病性白内障和糖尿病视网膜病变中的作用也越来越被重视，阿司匹林防治白内障也已取得一定的进展。随着对阿司匹林作用机理的不断认识以及阿司匹林的新用途不断地被发现，更多的关于阿司匹林如何应用于眼科疾患，会得到相应的解答，其在眼科的应用势必拥有巨大的发展前景。