鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎的病因及发病机制

龚桃根文忠 柯朝阳

1暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)耳鼻咽喉头颈外科（深圳518020）

2南方医科大学珠江医院耳鼻咽喉头颈外科（广州510282）

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)放疗后最常见的耳部并发症，发生率为29.4%～52.9%[1-3]。主要表现为耳鸣、耳闷、耳痛和传导性耳聋，严重影响患者的生活质量。目前NPC放疗后OME缺乏有效的治疗方法，多采用类似普通OME的治疗方法，如临床观察、鼓膜穿刺抽液、鼓膜切开、鼓膜置管等，但这些方法均难以修复和重建咽鼓管功能，只能短时缓解耳部症状，治愈率均不高，为17.6%～51.1%[3,4]，而且耳流脓、耳漏、鼓膜穿孔等耳部并发症发生率高达28.9%～60%[4,5]。由此可见常规方法治疗NPC放疗后OME的效果并不满意。推测其原因可能是NPC放疗后OME的病因及发病机制与普通OME不同。普通OME大多与腺样体肥大、鼻窦炎、上呼吸道感染、胃食管反流、咽鼓管功能障碍等疾病相关[6]，这些疾病导致的中耳及咽鼓管功能异常大多是可逆性的，即随着原发病因的消除，咽鼓管功能可完全或部分恢复，因此，其治疗效果相对满意。然而，对于NPC放疗后OME，由于咽鼓管、中耳、软腭、鼻腔及鼻窦等重要结构均位于照射靶区，放疗后这些结构均不可避免地出现一定程度的损伤，引起腺体分泌、纤毛运动、局部免疫、肌肉运动等一系列功能障碍[7,8]，而常规治疗方法均难以从根本上改变这种状态，所以治疗效果相对较差。因此，深入研究NPC放疗后OME的病因及发病机制显得尤为重要，期待探索出新的治疗方法，提高治疗效果和患者的生活质量。

为此，本文回顾性分析NPC放疗后OME的相关研究文献，重点对其病因及发病机制的研究结果进行综述，以便更好地指导该疾病的预防与治疗，同时为今后深入研究指明方向。

1 病因

1.1 放射性副损伤

许多研究[2,8,9]表明放射性副损伤是NPC放疗后OME最直接、最根本的病因。放疗可以直接损伤中耳、咽鼓管、腭帆张肌、腭帆提肌等重要结构，导致咽鼓管功能障碍，鼓室负压形成，产生中耳积液。组织病理学研究[10-12]发现放疗后急性期中耳黏膜发生炎性反应，引起黏膜充血、肿胀，上皮细胞脱屑，纤毛减少、聚丛、排列紊乱，有学者[10]称之为放射性中耳炎；慢性期则主要表现为上皮萎缩和纤维化，上皮细胞体积变小，细胞间隙增宽，毛细血管闭塞等特征[8,12]。这些病理改变不仅可继发咽鼓管狭窄、粘连、闭锁或异常开放，导致咽鼓管及中耳功能障碍；还可影响咽鼓管黏膜的黏液纤毛系统，造成中耳黏液清除障碍；而且还会影响管腔表面活性物质的释放，导致咽鼓管主动开放功能障碍[7]。Young等学者[13-15]对NPC患者放疗后的咽鼓管功能进行了长期随访研究，结果发现放疗后5年内大部分患者的咽鼓管被动开放功能、动态开放功能及清除功能异常持续存在，随访至10年，由于咽鼓管周围组织萎缩和局部炎症反应消退，部分患者的咽鼓管呈长期开放状态，但咽鼓管的清除功能却始终没有恢复。咽鼓管功能障碍与照射剂量有关，当照射剂量大于70Gy时，咽鼓管的动态开放功能将显著受损，咽鼓管峡部的照射剂量控制在53Gy以下能有效降低NPC放疗后OME的发生率[16-18]。另外，放疗还可引起腭帆张肌、腭帆提肌纤维化、萎缩以及神经源性麻痹，导致咽鼓管主动开放功能障碍，这也是NPC放疗后OME的重要病因之一[7,19]。

调强放疗已被广泛应用于鼻咽癌的治疗，不仅能提高NPC的生存率，而且还能减少对周围正常组织的毒副作用。Wang等学者[18]比较了调强放疗与传统放疗在中耳及咽鼓管峡部的照射剂量差别，发现调强放疗在这两个部位的平均照射剂量均要低于传统放疗，前者分别为34.3Gy和53.0Gy，而后者分别为43.3Gy和65.4Gy，因此，作者认为调强放疗比传统放疗能更好地保护中耳功能。另外，调强放疗还能降低NPC放疗后感音神经性聋、慢性化脓性中耳炎、前庭功能减退、慢性鼻窦炎的发生率[1,2,20,21]。然而，调强放疗却不能降低NPC放疗后OME的发生率，甚至有可能增加其发生率，因为调强放疗相比传统放疗提高了肿瘤靶区的照射剂量，而咽鼓管软骨部及其周围结构正好位于临床靶区，此区域的照射剂量与肿瘤照射剂量类似[1,2,21]。

1.2 肿瘤侵犯

NPC是源发于鼻咽部鳞状上皮的恶性肿瘤，常沿着颊咽筋膜向咽旁间隙生长，再沿着三叉神经向颅内生长，因此，早期NPC即可侵犯咽鼓管及其周围结构，引起咽鼓管堵塞和/或功能障碍[22,23]。在初诊的NPC患者中有40%～54%[2,22,24]可伴发OME,经治疗肿瘤消失后仍有40%的患者OME持续存在，说明除机械性堵塞外可能还存在其他病理改变导致咽鼓管功能障碍。Mo等学者[22]采用MRI评估NPC患者的咽鼓管开放功能，结果发现肿瘤侵犯咽旁间隙的范围越广，咽鼓管开放功能障碍及OME的发生率越高，而且OME均位于咽鼓管功能障碍侧，因此，推测咽鼓管开放功能障碍是中耳积液形成的主要原因和前期改变。Su等学者[23]通过影像分析及肌电图检查研究了44例NPC患者，在27例（67%）伴发OME的患者中，有18例（41%）出现腭帆张肌肌电图异常，提示肿瘤侵犯下颌神经引起腭帆张肌麻痹是引发咽鼓管开放功能障碍导致OME的重要病因之一。然而，有学者[22]认为腭帆张肌麻痹并不是OME的最主要病因，因为局部早期的NPC（T1、T2）也可伴发OME，因此认为肿瘤直接侵犯咽鼓管软骨部或腭帆张肌导致咽鼓管开放功能障碍才是NPC伴发OME最核心的因素。

1.3 细菌经咽鼓管上行感染

鼻-鼻窦炎、鼻咽炎是NPC放疗后的常见并发症[1,25]。放疗后由于鼻腔、鼻窦、鼻咽部黏膜上皮损伤，腺体分泌减少，黏液纤毛功能障碍，鼻腔、鼻窦易发生引流障碍，鼻腔干燥、结痂，易于细菌滋生、侵蚀，继发细菌感染，进一步加重黏膜炎症，从而造成鼻-鼻窦炎、鼻咽炎反复发作，迁延不愈[26,27]。长期的慢性鼻-鼻窦炎、慢性鼻咽炎可引发细菌经咽鼓管上行感染中耳，引起中耳黏膜的慢性炎症反应，继发中耳积液[16,28]。Finkelstein等学者[29]报道了167例成人OME，其中有110例（65.8%）继发于鼻窦疾病，15例（8.9%）是由鼻咽部淋巴组织增生和腺样体肥大引起。Ozcan等学者[30]对50例OME患者行鼻内镜检查，发现有20例中鼻道可见粘脓性分泌物，2例中鼻道见息肉，13例咽鼓管咽口见粘液性或脓性分泌物，10例咽鼓管咽口肿胀。约23.0%的慢性鼻窦炎可伴发OME[31]。这些研究表明OME与慢性鼻-鼻窦炎、慢性鼻咽炎密切相关，细菌经咽鼓管上行感染中耳可能在其中扮演重要角色。Lin等学者[28]对22例NPC放疗后OME患者的中耳积液进行细菌培养，结果有8例培养出金黄色葡萄球菌，这一结果与Deng等学者[27]在NPC放疗后慢性鼻-鼻窦炎的鼻窦分泌物培养结果相类似，均以革兰氏阳性菌为主。还有学者[16]发现NPC放疗后同时并发OME和慢性鼻-鼻窦炎的患者鼓膜置管后慢性中耳炎的发病率明显增高，推测可能是慢性鼻-鼻窦炎增加了中耳感染的机会。

1.4 鼻腔盥洗

NPC放疗后易引起鼻腔干燥、结痂、流脓涕等鼻部症状，因此，临床上常建议NPC患者放疗后用生理盐水行鼻腔盥洗，促进鼻腔分泌物排泄，减轻鼻腔、鼻咽黏膜炎症，缓解鼻塞、流涕、鼻腔干燥等症状[25]。但是，临床上偶尔也有因鼻腔盥洗引起中耳积液的病例，可能是因为NPC放疗后咽鼓管异常开放所致[13,32]。

2 结论

OME是NPC放疗后最常见的耳部并发症，其发病机制尚未完全阐明，缺乏有效的治疗方法。目前比较公认的病因主要有：放射性副损伤、肿瘤侵犯、细菌上行感染。对不同的个体而言，三种因素可共同存在，但所占比重不同。对于放疗前即存在的OME，肿瘤侵犯可能占主要病因；放疗后不伴上气道感染的OME，放射性副损伤可能是主要病因；而伴上气道感染的OME，细菌上行感染可能为主要病因。因此，根据患者的具体病因采取有针对性的治疗方法，可提高治疗效果。对于肿瘤侵犯引起的OME,应及时解除肿瘤对咽鼓管及其周围结构的压迫与破坏，尽早行鼓膜置管，促进咽鼓管功能恢复，提高NPC伴OME的治愈率；对于放射性副损伤引起的OME，应注重预防，提高放疗的精准度，在确保肿瘤治疗效果的前提下尽可能降低肿瘤周围正常组织的照射剂量，降低放疗后OME的发病率；对于细菌上行感染引起的OME，可根据细菌谱局部和/或全身使用抗生素，生理盐水行鼻腔盥洗，定期内镜下清理鼻腔分泌物，必要时可行鼻内镜鼻窦开放术，恢复鼻腔、鼻窦通气引流功能，降低中耳感染机会，提高OME的治疗效果。