2型糖尿病并冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险标志物及预测因子研究进展

曾玲 综述；陆泽元 审校

（广东医科大学附属福田医院 内分泌科，深圳 福田 518003）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者主要的大血管并发症，也是死亡的首要原因，它的预测和早期诊断有助于及早发现和确诊糖尿病冠脉病变并及时做出干预及治疗。尽管研究者们对T2DM合并冠心病（coronary heart disease,CHD）患者的病理生理日益了解，但预测未来的冠心病事件仍然很大程度上依赖于传统的危险因素[1]，即使在传统风险评分评估的低风险和中度风险患者中仍大部分经历冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease,CAD）[2]。因此，亟需新的生物标志物和预测工具来促进CAD患者的最佳干预。目前T2DM发生CAD的危险因素除了传统危险因素外，免疫系统、脂肪组织、炎症或内皮细胞分泌的细胞因子在代谢疾病和血管疾病之间起关键作用。这篇综述的目的是基于新的可用诊断资源，讨论如何筛选和早期诊断T2DM患者冠状动脉疾病的存在。

1 巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）和内源性拮抗剂（Gremlin-1）

MIF是炎症应激反应的一个组成部分和促进免疫细胞促炎功能的宿主抗菌警报系统，参与炎性和自身免疫性疾病的病理机制，并且在动脉粥样硬化中起重要作用[3]。慢性炎症和胆固醇积累导致单核细胞迁移和血小板活化，以及炎性介质如C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），促炎细胞因子，黏附分子和金属蛋白酶产生，以上因素共同致力于斑块进展和随后的动脉粥样硬化血栓形成[4]。MIF与趋化因子受体结合，调控单核细胞聚集致动脉粥样硬化病变，有动脉粥样斑块形成的患者显示出更高的MIF水平[5]。因此，MIF是预测动脉粥样硬化严重程度和斑块稳定性的潜在生物标志物[6]。内源性拮抗剂（Gremlin-1）是MIF的内源性拮抗剂，其以高亲和力结合MIF，并导致体外MIF诱导泡沫细胞形成的降低[7]。由于Gremlin-1抑制MIF的动脉粥样硬化，外周血中Gremlin-1和MIF的相对较高的比例可能提示动脉粥样硬化进展较慢，研究结果表明Gremlin-1/MIF比值可能是CAD和动脉粥样硬化患者风险评估的新增标记物[8]。

2 三酰甘油葡萄糖指数（triglyceride glucose index,TyG指数）

胰岛素抵抗被认为不仅是致病原因，也被认为是2型糖尿病中CHD的预测因子。TyG指数（三酰甘油葡萄糖指数）是Guerreoromero[9]首次引入作为胰岛素抵抗的替代标记，通过高胰岛素正常血糖钳夹或胰岛素介导的葡萄糖摄取评估它与胰岛素抗性具有直接相关性[10]。在巴西人口中，TyG指数显示出比胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）更好的评估胰岛素抵抗性能[11]，这表明TyG指数可能在各种群体中用作胰岛素抵抗的生物标志物。此外，以往的研究表明，TYG指数与糖尿病发病和动脉粥样硬化独立相关[12]。这些发现支持三酰甘油在胰岛素抵抗的发病机制中的重要性及其作为胰岛素抵抗的替代标记物的可能性。TyG可以作为胰岛素抵抗的一个替代标志，有助于确定无症状2型糖尿病患者CAD的高风险人群，但仍需要进一步的前瞻性研究来探讨TyG预测这些患者的心血管事件。

3 人甲壳质酶蛋白40（YKL-40）

YKL-40是表达在血管外膜平滑肌细胞中的人软骨糖蛋白，在动脉粥样硬化斑块、巨噬细胞和血管平滑肌细胞的亚群与炎症和细胞外基质重塑有关[13]。主要由炎症细胞分泌的血清YKL-40水平在怀疑CAD患者中明显增加。动脉粥样硬化的过程中，活化的巨噬细胞吸收脂质，然后这些富含脂质的巨噬细胞分泌刺激血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells,VSMC）迁移和增殖的炎症介质。研究发现，YKL-40水平随冠状动脉血管造影评估的狭窄血管数量增加而升高[14]，这一发现表明，血浆YKL-40水平可能是疾病发展的定量指标；由于它可以在早期亚临床疾病中检测到，因此，对2型糖尿病合并无症状冠心病及心血管事件的预后具有预测作用。关于YKL-40的未来研究应进一步集中于确定YKL-40是否可以评估心血管生物标志物在临床实践中的价值，需要进一步调查YKL-40与CAD和糖尿病的关系。总之，YKL-40可能比超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hsCRP）更敏感，用于预测2型糖尿病患者的疑似CAD。

4 骨粘连蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine,SPAR）

SPARC是一种富含半胱氨酸的糖蛋白，主要来自分化的皮下脂肪组织，参与血管生成和损伤组织的修复[15]。最近研究表明，SPARC参与T2DM及并发症的病理生理过程，它不仅是心血管疾病的独立危险因素，而且与T2DM合并CAD的发病率存在一定的相关性。在2型糖尿病合并冠心病患者中，SPARC水平与Gensini评分呈正相关，说明SPARC水平与冠状动脉狭窄程度有关,SPARC增多从而损伤血管屏障并参与冠状动脉粥样硬化的形成[16]，SPARC诱发的2型糖尿病合并冠心病主要原因可能为：①SPARC引起脂肪纤维化，使脂质增多并异位于肝、胰腺和血管等非脂肪组织中，从而三酰甘油（triglyceride,TG）升高并引起胰岛素抵抗；此外，SPARC可以通过增加腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）表达来促进葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）摄取葡萄糖，导致肌肉中的葡萄糖和脂质代谢紊乱[17]。②SPARC通过影响纤连蛋白和层粘连蛋白的沉积而导致细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的结构变化[18]，调节细胞迁移，具有抗细胞黏附作用。③SPARC与炎症反应因子和脂肪因子密切相关，它促进纤溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1）水平及基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3,MMP3）的活性和含量的增加，增加内皮细胞通透性，破坏屏障，从而促进细胞迁移并影响损伤修复[19]。④SPARC可以抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）刺激的成纤维细胞，平滑肌细胞和内皮细胞的增殖和分化，阻止血管修复过程，破坏血管屏障诱导动脉粥样硬化，促进平滑肌的沉积内膜细胞加速血管内皮动脉粥样硬化。因此，SPARC水平可以作为冠状动脉硬化症的预测因子。

5 载脂蛋白B100（apolipoprotein B100） /载脂蛋白A1（apolipoprotein A1）

血脂异常是糖尿病合并冠心病患者的独立危险因素。目前，总胆固醇（total cholesterol,TC），三酰甘油（triglyceride,TG），低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）的降低被广泛用于评估CHD在临床实践中的风险。Lippi等[20]首先报道TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C与CHD的严重程度有统计学意义,但这些研究结果没有评估载脂蛋白B100（apoB100）/载脂蛋白A1（apoA1）与CHD严重程度的关系。理论上，apoB100/apoA1比值应该是比HDL-C相关比值更好地预测CHD的严重程度。致动脉粥样化脂蛋白［低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白以及中间密度脂蛋白和脂蛋白（a）］的每个颗粒携带一个apoB100分子，因此血浆apoB100的浓度可以反映致动脉粥样硬化颗粒的总数。另一方面apoA1占高密度脂蛋白总载脂蛋白的70%左右，apoA1的血浆含量代表抗动脉粥样硬化颗粒的总和。因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD发展的优越标志，因为它可以全面反映致动脉粥样硬化颗粒与抗动脉粥样硬化颗粒之间的平衡。研究提出载脂蛋白B100/载脂蛋白A1比HDL-C相关比率在预测CHD的发生更好[21-22]。在前瞻性载脂蛋白相关死亡风险（apolipoprotein-related mortality risk,AMORIS）研究中，研究人员报告apoB100/apoA1比值与冠心病风险升高有密切关系，优于HDL-C相关比例，因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD严重程度的强大预测因子[21]。

6 心包脂肪组织（pericardial adiposetissue,PAT）和心外膜脂肪组织（epicardialaadipose tissue,EAT）

肥胖是T2DM合并CAD的危险因素，内脏脂肪的沉积增加并伴葡萄糖代谢紊乱进一步加重心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的发生、发展。心脏周围的脂肪组织是CVD负担的关键指标，它与体内各种代谢紊乱相关。EAT和PAT都是与T2DM相关的内脏脂肪组织，它们是心脏周围发现的具有代谢活性的内脏脂肪沉积，与CAD发展相关。EAT是在心脏周围、心包以及心肌之间发现的代谢活性内脏脂肪沉积，PAT定义为EAT加心包脂肪，而心包脂肪位于心外膜表面[23]，它们的厚度和体积可以通过超声心动图评估、CT或MRI测定。PAT及EAT均与冠状动脉钙化（coronary artery calcification,CAC）独立相关[24]，由于高度代谢的旁分泌和EAT的内分泌功能，通过促进代谢综合征患者颈动脉内膜中层厚度的增加，在CVD的发病机制中发挥作用[25]。在CAD患者中，EAT中的过氧化氢酶水平低于皮下脂肪，导致更高的氧化应激，进一步促进动脉粥样硬化。同时，EAT和相关的炎症细胞因子，特别是低脂联素水平和一氧化氮（nitric oxide,NO）合成减少，可能对心肌造成直接影响，引起功能障碍[26]。有研究证明CAD与PAT相关，PAT正成为CVD发展的新型风险因素，是CVD死亡和残疾增加的预测因子[24]，在糖尿病患者中，代谢紊乱与心脏肥胖明显相关，因此应考虑筛选EAT或PAT作为糖尿病患者的CVD危险因素。

7 小结

综上所述，T2DM合并冠心病的危险因素错综复杂，不同危险因素间相互联系，通过对糖尿病并冠心病的新的风险标志物及预测因子的探讨，有利于T2DM合并冠心病的早期诊断及干预治疗。随着对冠心病的不断深入研究，新的检测及诊断方法将不断出现，这将有利于降低冠心病的发病率及死亡率，但未来仍需要大规模的临床干预和试验中进一步得到证实。