分子生物学教学在医学学术型研究生创新能力培养中的实践与探索

倪振洪 罗小庆 夏提古丽 胡长江

医学学术型研究生培养体系是提升我国医学领域核心竞争力的关键举措，是培养医学领军人才的重要步骤[1-2]。科研创新能力是评估医学学术型研究生培养质量的重要指标，也是医学学术型研究生必须具备的基本技能。随着生命科学的迅速发展，分子生物学相关理论和技术在医学研究中的应用也愈加广泛，几乎涵盖了所有医学研究领域，是医学研究中进展最为迅速的方向之一[3-4]。因此，积极提升医学学术型研究生的分子生物学教学质量，完善相关培养模式，将为此类型研究生的创新能力培养打下扎实的基础，从而为完成相关医学课题、提高学生的科学研究思维和研究能力起到积极的促进作用。

一、分子生物学教学在医学学术型研究生创新能力培养中的重要意义

1. 分子生物学是认识和理解疾病病理特征和变化规律的基础性学科： 分子生物学是研究核酸等生物大分子的功能、形态结构特征及其重要性和规律性的科学，是人类从分子水平上真正揭开生物世界的奥秘，由被动地适应自然界转向主动地改造和重组自然界的基础学科[5]。目前，基于分子生物学的理论和实验技术已广泛应用于医学研究领域，为揭示和理解疾病的发生机理及变化规律提供了有力支撑。例如，通过相关研究，我们认识到镰刀型贫血病的病理机制是由于血红蛋白β-亚基N端带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替而导致，从而致使血红蛋白的溶解度下降[6]；人类最常见的侏儒遗传疾病ACH(软骨发育不全)发病机制与受体酪氨酸激酶家族成员FGFR3(成纤维细胞生长因子受体3)突变密切相关[7]；表皮生长因子受体家族成员EGFR等基因的突变与肺癌的发生发展密切相关[8]；硝酸甘油扩张血管的机制主要是其释放一氧化氮继而激活鸟苷酸环化酶，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节了平滑肌的收缩功能[9]。然而，目前为止，我们对医学领域内绝大多数疾病的分子机制认识和理解仍然只是冰山一角，亟待加强此方面的相关研究。

2. 医学诊疗技术的进步离不开分子生物学的发展: 分子生物学的发展极大促进了临床工作中对疾病的诊断和治疗水平[10-14]。例如：通过qPCR技术检测Bcl-1/IgH融合基因表达在淋巴瘤的诊断、分期、疗效评价和预后评估方面有着重要的临床意义；血液中LDH1、CK-MB、AST等心肌损伤标志物的检测可有效评估心肌梗死范围大小，判断预后及溶栓效果；原位杂交技术(in situ hybridiztion, ISH)已被广泛应用于血液肿瘤和实体肿瘤的辅助诊断、预后判断和疗效检测，产前染色体数目异常诊断以及感染性疾病检测；小分子蛋白激酶抑制剂伊马替尼可有效阻断多种蛋白激酶的作用，在治疗费城染色体Ber-Abl融合基因阳性的慢性骨髓性白血病中取得了较好的疗效；分子靶向抑制剂索拉菲尼是目前临床上公认的可用于治疗中晚期肝癌患者的有效药物；针对PD-1的抑制剂已在治疗非小细胞肺癌等肿瘤的前期临床实验中取得了较佳的效果，其中Opdivo和Keytruda两种抑制剂已在我国上市，极有可能成为新一代的临床抗肿瘤主要药物。因此，认真梳理基于分子生物学的临床经典诊断标记物的发现过程和药物研发过程，加强医学学术型学位研究生对分子生物学课程在促进医学进步过程中所起重要作用的认识，将有力提升学员的学习热情、增强其医学科研思维逻辑能力。

此外，随着分子生物学技术迅速发展，基于测序技术和质谱技术的高通量基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学日趋成熟，为我们更全面、更深入地了解疾病发生机制和规律提供了有力支持[15-16]。因此，必须加强和优化分子生物学教学在医学学术型研究生培养体系中的课程设置，使研究生能充分应用经典和最新的分子生物学理念和技术揭示医学问题、探寻疾病治疗靶点，做出原创性较强的科研工作，以期提升临床工作的诊疗水平。

二、分子生物学教学在现阶段医学学术型研究生培养中的实际状况

1. 现有教学模式有待优化: 现有高等院校针对医学学术型研究生的分子生物学教学以传统课堂教学为主，且课程安排时间较紧，知识内容涵盖范围不全面、不系统。分子生物学是学生们普遍反映的难学课程之一，存在内容复杂、理解难度大等问题。学生在传统的课堂教学过程中常常提不起学习兴趣，积极性不高，主动思考和提问较少[17-18]。现有的课堂教学主要以讲授书本内容为主，缺乏基于分子生物学的医学研究科研思维引导，从而导致学生不能充分认识分子生物学理论学习的重要性，也不利于学生医学科研思维维和创新意识的系统养成。此外，现有的分子生物学课程安排中涉及实验操作方面的课时偏少，内容多为基本的基因组DNA提取、RNA逆转录及PCR反应、感受态细胞制备、质粒转化和扩增等操作，缺乏免疫共沉淀、EMSA、CHIP等相对复杂的实验课程设置[17-18]。现有的实验技能培训项目较为固定，学生不能根据自己拟开展的医学研究课题针对性地选择相关实验操作。另外，现有课堂教学内容未设置针对对于RNA甲基化、外泌体脂质组学及dCas9-SAM技术、DIA质谱技术等分子生物学最新理念和方法的知识进展讲座。

2. 考核评定机制有待健全: 我校研究生的考核评定方法是学生根据自身的研究专业撰写一篇基于分子生物学的综述和设计一个相关实验方案[19]。考核目的主要是让学生通过查阅文献，更全面和深入地了解自身研究方向上的分子生物学基本策略和前沿进展，学会独立完成科研课题设计，增强其科研思维能力。然而，在实际教学考核中，我们仍然发现了不少问题：①部分学生在进行综述撰写前并未进行充分的文献查阅，未提出新的综述题目和撰写内容，所引用的文献发表日期多为2年以前，有关新进展的跟踪不及时；②对于领域内的经典文献阅读深度不够，翻译不准备；③实验方案设计较为简单，模式固定，未提出新的观点和研究方法，创新性不强；④考核方式缺乏“问答”式互动，不能较好地考核学生的知识背景体系和思维逻辑能力。综上所述，现有的考核评定方式虽然优于传统的“死记硬背”式的应试方法，但依然需要进一步优化和改进，真正提高学术型研究生分子生物学课程教学的质量，通过“考核”真正促进学生科研能力的提升。

3. 带教对象分子生物学理论功底不扎实、实践能力不强: 医学类的研究生在其本科阶段都系统学习过“分子生物学”课程，但本科阶段的学习内容主要偏重于基本知识点的讲解，学生学习的主要方式也是机械性记忆，缺乏实践技能和创新能力的培养。此外，大部分研究生在本科二年级以后就几乎未再经历分子生物学相关内容的学习，原有的知识点也出现了遗忘。我们在带教过程中发现，部分研究生对分子生物学的许多基本概念和原理不清楚，极大影响了其对课堂讲授内容的理解以及文献阅读能力。大部分研究生没有独立完成PCR、Western blot、质粒提取等基本分子生物学实验操作的经历。此外，有的研究生不注重实验原理的学习，过度迷信potocol，当实验操作出现问题后不知道如何分析，只会一味重复。因此，提高学生分子生物学理论功底，加强其实践能力培养，将有助于学生科研能力的形成，助力学生更好、更快地进入研究生课题研究阶段。

4. 平台建设亟待加强: 分子生物学实验仪器设备是医学学术型研究生开展课题研究的基础性条件。近年来，各级单位都加大了对相关仪器设备的投入，不少临床科室都配备了细胞培养箱、移液器、摇床、PCR仪、电泳槽等常规分子生物学实验操作所需仪器设备。然而，依然存在以下问题：①平台缺乏合理优化整合——有的临床实验室设备较多，但利用率不高，而有的科室的研究生只能到处“蹭”实验设备，经常导致实验体系不稳定；②仪器设备更新较慢——分子生物学技术日新月异，设备更新换代频率较其它学科高，如缺乏合适的研究设备，将极大限制研究生科研课题的进展，影响前沿创新成果的产出；③人力资源投入不够——许多临床科室缺乏经过系统培训的分子生物学技术人员，对仪器设备的管理、使用和维护不规范，研究生开展课题研究时得不到此方面的有效指导，常常影响实验结果的准确性和稳定性。

三、强化医学学术型研究生分子生物学教学的措施

1. 优化课程设置和教学模式： ①在基础知识课堂教学和实验课带教过程中，注重“互动式”教学的应用，充分调动学生的学习热情，积极引导学生主动思考，争取形成教师和学生之间良性的“互问互答”，共同提高教学质量[20-22]；②建立和优化分子生物学网络课程教学平台[23-24]，将枯燥的课本知识以生动形象的动画形式展现给学生，使学生能更直观地理解相关内容，增加学习兴趣，同时使学生充分利用基础课程阶段的课余时间进行强化学习和知识拓展，也使其能在课题研究阶段随时对感兴趣和研究所需的部分进行网上学习；③积极试点应用电子网络平台课程资源进行翻转课堂教学，提高学生的学习自主性，帮助学生更好地理解相关知识点，培养其发现问题、解决问题的创新科研思维能力[25]；④实验技能操作带教过程中，适当增加实验原理部分的内容，并要求学生在上课前主动查阅相关资料，例如：RNA提取中氯仿和异丙醇的作用原理，不同裂解液组分对细胞蛋白提取的影响及机理，SDS-PAGE电泳分离蛋白分子的原理等；⑤增加CO-IP、EMSA、CHIP、CRISPR/Cas9等操作相对复杂的实验教学内容，学生可根据自身专业和课题情况选择性地学习上述实验，从而为下一步课题阶段研究生命蛋白质机器(蛋白互作网络)、表观遗传及基因编辑等当前热门的领域奠定基础[26]；⑥增加前沿知识讲座内容，此部分以学生作为主讲教员的形式展开，相同学科专业或研究方向相似的学生形成学习小组，在老师的指导下确定主讲方向，随后查阅领域内的最新文献或综述，整理成PPT的形式进行汇报，各带教老师和其它组的学生进行提问，主讲小组负责回答。

2. 改进考核评定机制: ①增加对学生在课堂提问及回答问题方面的考核评估，在每堂课前设置20 min左右的互动时间，对学员上一次课程的内容进行提问，让学生通过主动或被动点名的方式回答问题，学生也可主动向老师提出问题，由带教老师记录学生提问及回答问题的情况，在课程结束时进行量化打分，按30%的权重计入课程考核总分，以此促进学生努力掌握所学知识并形成主动思考的习惯；②试点以幻灯片PPT汇报为主的课程考核模式[27]，学员选定自己的研究方向，并基于此依次汇报相关领域的研究进展和前沿动态、拟开展研究工作的目的意义和科学问题、实验方法和步骤等内容。组成考核小组(成员包括3名副高以上本专业教师和1名中级职称实验技术员)，在学生汇报完毕后进行提问，并完成打分；③强化对学生实验操作技能的考核[28]，除了对学生实验报告的评分，还应增加对学生实验操作过程中的规范性及严谨性评估，对注重实验细节、主动分析实验失败原因的学生予以加分，对操作不规范(如：移液器使用完毕后不调整至最大量程等)的学生予以减分，从而促进研究生在科研生涯的开始即形成良好的实验操作习惯和思维能力。

3. 加强学生的分子生物学知识储备和技能培训: ①引导学生积极通过分子生物学网络课程教学提高自身知识储备，将平台使用模式拓展至APP，使学生能通过手机或iPad随时对相关内容进行学习；②利用周末或假期的时间，开办分子生物学培训班，对有相关研究需求的研究生进行系统培训，增加其实验操作技能。我校生物化学于分子生物学教研室近年来开展了多次暑期培训班，收到了良好的效果和评价，为下一步开展此项工作积累了一定经验；③带教老师和学生之间建立微信群、QQ群等，无论是课程学习阶段还是课题研究阶段，都可通过此类网络平台交流实验中遇到的问题，分享心得和体会，推送最新的研究进展和前沿动态，营造浓郁的学术氛围[29-30]。

4. 加大资金投入、完善平台建设： ①加大对分子生物学实验所需基础仪器设备的资金投入，对急需设备缩短各项审批流程，加强仪器设备的使用管理规定；②完善大型仪器设备的平台建设，优化整合实验模块，提高仪器设备的使用效率。例如，对于共聚焦显微镜、透射电镜、活细胞工作站等需求较高的大型实验设备，应增加购买资金的投入；③加强此方面的人才建设，引进相关方面的专业技术人才，使技术人员熟练掌握其所负责实验项目的基本原理和操作步骤，定期安排工作人员进行培训和学习，不断提高的分子生物学方面的知识储备和职业技能，从而更好地助力于医学学术型研究生进行科研工作。

三、结语

医学学术型研究生是国家医学创新人才的重要组成部分，是提升国家医学研究水平的主要力量之一。目前，分子生物学学科进展迅速，相关理念和技术广泛应用于医学研究领域，已成为医学学术型研究生开展课题研究的基础性工具。如何提高医学学术型研究生的分子生物学教学质量是相关高等院校普遍面临的重大问题。在实际教学过程中，我们必须坚持以“培养学生创新能力”为目标，发现和总结现有教学的不足，积极吸纳新的教学理念、改进教学方法，并充分应用互联网等新媒体工具，逐步优化和完善医学学术型研究生的分子生物学教学体系，以期为培养优秀的临床医学研究人员做出贡献。