Schlemm管在眼压调节中的作用与机制

檀宸　陈君毅

青光眼已成为继白内障之后的全球第二大致盲性眼病，同时也是第一位不可逆致盲性眼病。根据《中国卫生和计划生育统计年鉴2015》，我国青光眼住院患者占总体眼科住院患者的7.8%，而其平均住院日(8.16日)位居眼科总体第一，占用了较多的医疗资源[1]。虽然青光眼，尤其是原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)的具体发病机制仍未阐明清楚，但目前可以明确眼内压(intarocular pressure, IOP)升高是青光眼发病的最重要危险因素，而房水流出道(主要是小梁网流出通道)的阻力改变是影响IOP改变的主要因素。经过140余年的研究，虽然取得了一系列的进展，明确了房水流出主要的阻力部位在于Schlemm管(Schlemm canal, SC)内皮细胞及其邻管组织(juxtacanalicular tissue, JCT)，但房水流出阻力增加的准确机制仍未完全研究清楚。值得注意的是，目前临床所用的降IOP药物，其作用机制大多在于减少房水生成或开放葡萄膜、巩膜途径，并且在很多情况下并不能完全阻止青光眼的进展[2]。迄今为止，由于对SC房水流出具体机制的了解欠缺，临床上尚无针对小梁网(trabecular meshwork, TM)(特别是SC及其邻管组织)房水外流阻力的特异性药物[3]。

房水流出的通路主要分为传统途径或称为小梁网途径与葡萄膜、巩膜途径。POAG患者IOP的升高主要是由于传统途径的房水流出阻力的增加[4]。据观测，阻力主要产生于SC内皮细胞与JCT[5-6]，尤其是距SC 0～14 μm处。在正常情况下该部位所提供的阻力占总阻力的75%，其中7～14 μm处占总阻力50%；而当IOP轻微升高时，流出阻力的主要产生部位则变为0～7 μm处[6]。目前，已有部分理论揭示其产生阻力的原因，如管腔大小、漏斗效应、小孔的密度、节段性流出和JCT嵌顿等。本综述主要就目前所出现的几种理论，总结SC在眼内压中的调节作用。

1　SC正常的生理结构

SC又称巩膜静脉窦，房水通过TM进入SC后，经过集液管汇入巩膜内静脉。SC是将房水汇入循环系统的重要通路，也是前房内维持血-房水屏障的重要结构[7]。与正常的血管壁细胞不同，SC内皮细胞下的基底膜不完整。除此之外，内皮细胞所受的压力方向也不相同：正常血管内皮细胞的受力方向从顶端指向底端，而SC内皮细胞的受力方向则从底端指向顶端。这就造成了因跨壁压的方向不同，管腔形态产生压陷的可能性更大[8-9]。同时SC又与基底膜不完整的毛细淋巴管不同：正常毛细淋巴管的内皮细胞之间紧密连接减少以保证其生理功能，而SC内皮细胞之间仍保持较为严格的紧密连接，以保证正常的血-房水屏障，因此在回流液体体积相同时，SC内皮细胞的紧密连接将承受更大的压差而产生变形[8, 10]。

由于基底膜的不完整，在IOP与巩膜静脉的压差作用下，SC管壁细胞向管腔内膨出，形成的囊袋样穹隆状结构，即大液泡[11]。这种结构的形成使细胞的比表面积(面积与体积之比)增大，细胞被“拉长”变薄，这种现象被认为与SC内皮细胞上的连接管腔内外的小孔形成有关[12]。这种微米级(0.3～2 μm)的小孔是房水经过内皮细胞流入SC的通道，按其出现的位置分为经细胞型与细胞间型。在不同眼压下，小孔的密度也不相同。体外研究发现，随底端指向尖端的压力增加，小孔的密度增加。当压力方向转变为尖端指向底端时，即在体表现为房水逆流时，小孔形成则与压力无关联[13]。目前普遍认为小孔的密度与IOP的调节有关。

根据研究推算，小孔产生的阻力仅为测得总房水流出阻力的10%或者更少[14]。结合前述阻力的主要产生部位范围，小孔及JCT两者共同构成总阻力的主要构成部分。生物力学研究[15]表明，可能存在一种“漏斗效应”解释阻力的增加。

1.1漏斗效应与洗脱作用邻近SC内皮的JCT是TM区域最靠近SC的结构，该结构主要由小梁细胞与细胞外基质构成。这些基质与细胞在小孔周围聚集，与小孔共同构成类似漏斗的通道[15]。根据生物力学原理，房水进入SC时，必须通过这种由小孔与JCT组成的复合体，这就造成了仅有部分的TM及JCT中筛网状结构的通道能够有效通向小孔，导出房水[16]。近来有研究人员发现，将胶体金注入灌注的猴眼中，只有10%～20%的TM被标记，进一步验证了这个理论的正确性。Johnson等[15]发现房水流出阻力在小孔周围显著增加约30倍。

在猴眼中，使用蛋白酶抑制剂H-7改变SC内皮细胞与TM的形态，打破这种SC内皮细胞与JCT的连接共同体，可观察到SC内皮与JCT脱离，同时80%的TM组织可检测出被灌注的胶体金标记[17-18]，这种现象被称为“洗脱作用”。同样在猴眼中，使用化学药物乙二胺四乙酸(EDTA)，也可使TM、JCT之间的细胞连接消失，造成房水外流阻力减低85%[19]。在牛眼中，使用Rho激酶抑制剂(Y-27632)造成SC内皮细胞与JCT分离，JCT明显肿胀，呈气球样变化，漏斗效应被打破，房水外流阻力明显减少[20]。以上实验均通过改变JCT与SC之间的组织结构，降低防水的外流阻力，进而验证了洗脱作用。

1.2小孔的形成与细胞刚度如前所述，人们观察到在不同压力情况下，SC内皮细胞上小孔的密度发生改变，随压力的增加，小孔密度增加[21]。因而猜测：可以通过改变小孔的密度来改变房水流出的阻力，从而调节IOP的平衡，这一猜测为Chang等[22]验证。Braakman等[21]通过观察体外培养正常眼SC内皮细胞在不同压力梯度下小孔的形成，提出假设：小孔的形成过程主要是SC内皮细胞对细胞两侧压力导致细胞张力的感应过程，这暗示了SC内皮细胞有能力通过感应周围的生物力学微环境来调节小孔密度的功能，进而影响SC内皮细胞滤过作用。

在张力的作用下SC内皮细胞的变形，可形成大液泡，使细胞的两侧更为接近，细胞质被拉伸成薄层样结构。Johnson等[23]观察到，这种结构越薄越有利于经细胞型的小孔形成。猜想这种稀薄结构有利于细胞两侧细胞膜融合，形成小孔；同样，增大的细胞张力使细胞间连接拉力增加，使细胞间小孔易于形成。Overby等[13]观察到这2种小孔均随压力增加而密度增加的现象。这种理论上的机制，揭示了SC内皮细胞如何通过类似于形成智能单向阀门的小孔来调节局部压力[3]。

近年来学者们指出，SC内皮细胞的变形能力与其刚度有着直接的联系。细胞的刚度越高，细胞的变形能力越低，小孔形成的密度也越低[13]。细胞的刚度主要与细胞内骨架有关，通过原子力显微镜发现，细胞刚度的主要决定因素是皮质(紧贴细胞膜下富含肌动蛋白成分)[24]，它的弹性模量是皮质下(皮质以下的细胞骨架)的10倍左右[13]。细胞内骨架与细胞间紧密连接起着维持细胞结构、传导细胞张力至周围结构、保持细胞完整性的作用。细胞的刚度主要受细胞微环境影响，尤其是JCT的影响。Overby等[13]的研究发现，体外培养的正常SC内皮细胞在灌注基质刚度增加时，细胞内力传感相关基因、青光眼基因、细胞外基质重塑基因、TGF-β2基因与结缔组织生长因子(CTGF)基因表达均有一定程度的增加。这与平滑肌内皮细胞感受周围生物力学微环境，并通过改变自己的形态、功能与基因表达来应对剪应力相类似[25]。

拉春库林(Latrunculin)是一种肌动蛋白聚合抑制剂，在对正常与青光眼患者SC内皮细胞使用拉春库林之后，两者的皮质与皮质下刚度均降低，其中皮质下刚度与小孔的密度呈明显的负相关[13]。Zhou等[26]发现，新型降眼压药物如Rho激酶抑制剂(Y-27632)同时也能降低SC内皮细胞的刚度。这些证据表明SC内皮细胞是房水外流通道中重要的可调节因素。

1.3节段性流出与集液管阻塞房水在SC腔内的流出并不是均匀一致的，这与张力诱导的小孔在SC内皮细胞上分布的密度不同有关，这种现象称为节段性流出。研究[27]发现，在牛眼与猴眼中，集液管开口处的SC房水流量较大。进而猜想由于集合管内压力较低，集合管开口处的SC腔内压力也较低，因此SC内皮细胞两侧的压力差较大，而造成小孔密度的改变。这种猜想进一步被Battista等[27]证实，他们的研究表明在牛眼中，增加前房内灌注压可使房水静脉丛(牛眼中类似SC的结构)塌陷，这种塌陷只出现于集合管周围。同样类似的现象也在猴眼中可见[28]。

在牛眼中，由于这种不均匀分布，使得在IOP进一步增加时，集液管周围的TM组织嵌入房水静脉丛，进而阻塞集液管的开口，阻塞程度随IOP增大而增加[27]，这使得SC内皮细胞有效滤过面积发生改变。Zhou等[29-30]经过研究发现，在人眼中仅使用小梁旁路置入分流以减少房水阻力，测得两种不同的分流装置仅减少13%与26%，使升高的IOP降至14～20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而适当的SC与集液管(collector channel， CC)扩张后，可使升高的IOP降至10～16 mmHg，较前多降低3～6 mmHg。由此可知，集液管处SC的塌陷与嵌顿可能成为IOP升高的原因之一。目前，临床上尝试SC成形术用于青光眼患者防止SC塌陷和减少节段性流出，以降低IOP。Johnstone等[31]尝试使用在CC管开口处SC放置微支架，成功增加房水引流。这种手术能够尽量保存生理结构以减少手术带来组织损伤，并且在手术失败之后有更多的可选术式。

2　青光眼患者SC内皮细胞

在正常机体中，房水生成引流通路保持着动态平衡，共同维持着IOP在一定的生理范围内波动，而在POAG患者中，这种平衡被打破，而造成相对高的IOP，最终导致视神经的损伤。

2.1青光眼患者SC内皮细胞小孔形成与漏斗效应前述的漏斗效应，即SC内皮细胞上存在的小孔与SC外侧周围基质一起形成特殊的生物力学模型，共同增加房水外流阻力。Johnson等[32]研究发现，在青光眼患者中，SC内皮细胞的小孔密度减少至正常眼的1/5。Overby等[13]研究发现在SC内外压差为6 mmHg时，青光眼患者小孔密度是正常眼小孔密度的1/3，同时小孔面积也有相应减小。青光眼患者小孔密度及面积的减少可能是IOP升高的原因之一。

如前所述，细胞刚度通过影响细胞的变形能力，进而改变小孔的形成。在青光眼患者中SC内皮细胞刚度较正常眼明显升高，这种升高主要发生在皮质下，而在紧贴细胞膜的皮质青光眼与正常眼相比则无明显改变[13]。在相同培养基的体外培养时，正常眼与青光眼细胞刚度无明显差异。当细胞外基质刚度一定程度增加时，两者均表现出细胞刚度的增加，其中正常眼增加131%，青光眼增加371%[13]，可见青光眼患者SC内皮细胞对周围基质的刚度变化更加敏感。这与前期Russell与Johnson等观察得出的结论一致[33]。这一点正好与临床上发现的青光眼患者TM硬化相一致。

Overby等[13]发现青光眼SC内皮细胞对压力的敏感性增加，相关基因表达的发生调整，尤其是结缔组织生长因子(CTGF)与Decorin(DCN)基因。在青光眼小鼠模型中，CTGF与纤连蛋白与肌动蛋白的形成、IOP的升高和视网膜视神经病变有关[34]。DCN基因则与细胞外基质的胶原蛋白形成与稳定有关[35]。其基因表达改变的最终效应是细胞骨架刚度增加，小孔密度减小。在人体内，SC内皮细胞与支持SC的基质(如SC基底膜、TM细胞与TM基质)是在不断地进行物质与能量的交换之中，不仅仅是SC内皮细胞的特性发生了改变，支持它的基质也发生了相应的改变，这些变化相互影响[36-38]。

2.2青光眼患者集液管阻塞在牛眼中，Basttista等[27]发现，7 mmHg与15 mmHg的前房灌注压下，随压力增加，嵌顿的数量增加；但是，这种嵌顿大部分是部分阻塞(前房灌注压为15 mmHg时，完全阻塞仅为2.8%±1.8%)。当前房灌注压进一步增加至30 mmHg与45 mmHg时，嵌顿的数量进一步增加。在30 mmHg时，嵌顿占95%±2.3%，并且完全嵌顿占29.3%±3.9%；在45 mmHg时，全部纳入观察的集液管均发生嵌顿，完全嵌顿占55.5%±8.1%。可见在高眼压时，集液管嵌顿不仅数量增多，嵌顿的程度也增加。

结合上述描述与青光眼患者SC内皮细胞刚度增加的理论，可以推断：在POAG患者中，IOP较正常眼压高，SC内壁的跨壁压较正常眼高，理论上节段性流出与集液管阻塞更为明显。

后一理论被Gong等[39]证实，经其计算发现，与正常眼相比，青光眼在相同灌注压下TM与SC处的有效滤过面积均减少，其中鼻侧象限局部流出减少较少。这与Johnson、Overby等观察在相同前房灌注压时，青光眼SC内皮细胞小孔密度、直径减少一致[13, 32]。同时，Gong等[39]发现，在相同灌注容积液体时，青光眼相对于正常眼集液管嵌顿的比例更高。由此可知，IOP的不断升高，使集液管嵌顿的数量与程度更加严重；同时，理论上阻塞的集液管开口使房水引流阻力进一步增加，房水流出率下降，IOP进一步上升，形成一个恶性循环，导致IOP在较短的时间内上升到一个较高的水平，并可引起一系列的临床症状，这或许是临床上青光眼急性大发作的发病机制之一。

3　SC检测与评价方法

在早期对于SC的探索中，由于SC位置隐蔽、体积很小，加上技术的限制，观察较多局限于在离体器官或者组织中。

普通光学显微镜(光镜)：最早，研究者使用组织学方法切片染色研究SC位置形态。将取下的眼球修剪好，取前房角组织，经浸泡固定、切片染色，在光镜下可观察SC位置结构、形态。这种方法简单易行，但是在浸泡固定切片的过程中，由于不可估计的外力作用，SC管径等形态可能受到相应程度影响[40]。近年来，也有报道[41]使用荧光显微镜与特制房角镜对活体动物房角SC区域观察，这种方式能够非侵入地观察到活体房角的结构，结合荧光染料能够较为完整观察到SC。

激光扫描共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscope, LSCM)：作为20世纪80年代诞生的新型技术，LSCM对切片的要求更加灵活。在对组织厚片的处理过程中，由于不需要常规的固定、包埋、切片过程，能够最大程度保留原有的生理结构。再与荧光灌流液相结合，不仅能够更好地观察SC的形态特征，也能同时观察到房水引流的状况[27]。由于输出为电信号，LSCM对图像的后期处理以及定量的分析更为简便。

电子显微镜(电镜)：电镜可以在细胞的层次上对SC有更深一步的了解。透射电镜可以在某一截面细致的观察各种细胞及亚细胞结构，能够清楚显现SC特殊结构大液泡与小孔。而扫描电镜能够细致观察SC的内外壁表面，并且计算SC小孔直径与面积。Boldea等[42]分别在光镜、透射电镜与扫描电镜下观察了非青光眼不同年龄组SC组织结构与超微结构。

在临床上，受检查条件的限制，对SC的观察与技术的发展息息相关。

超声生物显微镜(ultrasound biomicroscope，UBM)：使用较高频率声波的UBM，能够对眼前节进行较高分辨率的成像，并且能够在图像上进行SC直径的测量。Tandon等[43]使用UBM观察了先天性青光眼儿童SC的直径改变，发现对比正常儿童，青光眼患儿SC直径减少，直径减少的SC在UBM下可辨认程度不高。

光学相干层析成像(optic coherence technology, OCT)：20世纪末的OCT出现，利用近红外线及光学干涉原理对生物组织进行成像，使眼内精确成像成为可能。随着扫描与分析程序的不断完善，各种不同类型的OCT发展起来，其中频域OCT(fourier-domain OCT, FD-OCT)由于其在测量前节的SC中使用占绝大多数比例。Chen与Li等使用FD-OCT观察了药物作用下的SC形态[44-45]，也有使用时域OCT(time-domain OCT, TD-OCT)观察SC的报道[46]。

4　传统与新型抗青光眼药物对SC影响

随着SC在临床上测量成为可能，传统抗青光眼的药物对于SC的作用逐渐被探索。

以毛果芸香碱为代表的缩瞳药，治疗青光眼的机制主要为牵拉TM、减少房水传统途径的外排阻力。Skaat等[47]发现在正常人与开角型青光眼中，使用毛果芸香碱能够扩张SC直径[47]。前列腺素衍生物降眼压的机制是增加葡萄膜、巩膜途径房水流出。除此之外，Chen等[44]在正常人中使用曲伏前列腺素，发现8 h后SC管腔明显扩大90%以上[44]。传统抗青光眼药物均能一定程度降低眼压，但是其降眼压的机制仍未探究完全，尤其是对与TM与SC的影响探究较少，这一领域仍需探究。

Rho激酶抑制剂是一种仍在探究中的潜在新型抗青光眼药物，能够直接作用于TM与SC内壁，在细胞骨架蛋白的重塑起到一定的作用。已有研究[48]表明，在人眼中，Y27632使人眼房水有效滤过面积与流出率明显上升，TM与SC形态、结构发生明显改变，从而使眼压降低[48]。因此，这类药物成为潜在的新型抗青光眼药物。

一氧化氮(NO)能够引起血管平滑肌舒张，是一种血管内皮舒张因子，在循环系统起到一定的降压作用。早期研究[49]发现，静脉使用硝酸甘油在不引起血压改变的情况下，能够引起剂量依赖性的眼压降低。近年来，学者们发现，在各种动物模型中，眼表使用NO供体类药物，能通过舒张TM与SC降低眼压[50-51]，可能成为抗青光眼的新药

5　结语

综上所述，从不同结构出发，POAG眼压升高的准确发病机制正在一步一步被揭示；进而，各种不同降低眼压的药物不断研发，不同促进房水引流的手术术式不断完善，为广大青光眼患者们带来福音。

在本文中，我们从生物力学、细胞结构、组织结构层面上论述了SC在POAG发病机制中起到的作用，总结了目前科研与临床上观察SC的方法以及传统和新型药物对于SC的作用。目前虽仍未完全探索清楚青光眼IOP升高发病的具体机制，但是可以明确SC是调节IOP的重要结构之一，也是潜在的治疗位点。然而现在仍然没有上市的针对于SC细胞的青光眼治疗药物，以下方向仍值得继续研究。

1)正常SC细胞如何调节IOP具体机制，如：①SC细胞对生理范围内机械张力的感应机制；②SC细胞小孔形成的动态演变过程，以及其中所涉及的分子机制及相关通路；③不同IOP下，调节SC细胞小孔密度的重要分子，可能针对该过程异常的特异性药物；④明确SC细胞与JCT细胞相互作用的模式，尝试建立房角房水流出动力学模型完整阐述房水流出过程，探索验证房水与组织相互作用的过程，以及不同个体模型应用的差异性。

2) 青光眼SC细胞调节IOP的机制，如：①青光眼SC细胞内改变的基因、蛋白及对应的相关分子通路机制；②青光眼SC细胞与JCT细胞之间相互作用改变的完整模式，SC细胞内应力与形态的改变方式，小孔形成密度改变的方式；③探究青光眼房水房角流出通路改变的动力学改变特征，探索青光眼治疗的个体化方案。

3)探索传统抗青光眼对SC的作用及机制，推动针对SC新型抗青光眼的探究。

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