睑黄瘤与动脉粥样硬化性心血管病关系研究进展

贾昊，屈欣怡，刘云鹏，鲁琼，姜馨

2013年世界卫生组织报告显示，中国因心血管疾病死亡人数已达到372万[1]，在过去的几十年中，缺血性心脏病已经成为因病死亡最主要的疾病之一，心血管疾病中最常见的疾病则是缺血性心脏病。随着心血管疾病发病率与死亡率逐年升高，如何早期预防诊断心血管疾病就显得尤为重要。动脉粥样硬化是心血管疾病最基础的病理生理改变，但早期诊断动脉粥样硬化仍具有挑战性。临床医师获取患者疾病信息首要是从查体中得知，有些皮肤老化标志，例如青年脱发、角膜弓、睑黄瘤、耳垂折痕等，与动脉粥样硬化亚临床阶段密不可分，并且在临床查体中更易被观察到。目前已知的方法如动脉僵硬度、心踝血管指数（CAVI）是亚临床动脉粥样硬化和动脉硬化及靶器官损害的重要指标[2]。已有研究表明CAVI与冠状动脉疾病（CAD）、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、粥样硬化的严重程度相关，有趣的是在这项研究中发现睑黄瘤患者CAVI指数较高，并且睑黄瘤的存在与高CAVI指数独立相关，这提示睑黄瘤可能是亚临床动脉粥样硬化阶段早期发现冠状动脉病变的表现之一[3]。睑黄瘤是可视化体表标志,易于临床观察。它一般呈淡黄色扁平斑块状，边界清楚，70%位于上眼睑，通常近内眦[4]，好发于五十岁以上的中老年人，为无痛的，通常被人们视为一种良性病变，眼睑功能只在极少数病变的情况下才会受到影响，约半数睑黄瘤患者伴血脂异常[5]。睑黄瘤独立于其他传统已知的心血管危险因素，已经被认为是动脉内膜中层厚度、缺血性心脏病的危险因素之一[4,6,7]。虽然睑黄瘤预测动脉硬化性心血管疾病的风险仍需要更多大规模临床研究支持，但已有证据表明，睑黄瘤可能作为可见的简单易得的体表标志，是未来预测动脉硬化性心血管疾病的重要研究方向之一。总之，睑黄瘤的存在不应在临床上被低估。

1 流行病学

最初一项超过60年的观察研究发现了睑黄瘤与心血管疾病常共存[4]，此后，许多研究者开始关注睑黄瘤与心血管疾病之间的关系。调查研究中发现睑黄瘤和缺血性心脏病之间的关系在不同研究之间存在相互矛盾的结果[4]。目前对于睑黄瘤与缺血性心脏病之间的研究主要基于小样本量研究，大多数调查研究因为缺乏对照组而进一步受限，未能对已知心血管危险因素进行多因素的调整，且病人选择偏倚难控制，因此仍需大型临床研究支持。

Dey等发现睑黄瘤与高血压、血脂异常、中心性肥胖，糖尿病、心血管疾病等有关[8,9]。Jain等及Menotti等的研究也发现，42.4%的睑黄瘤患者有相关的全身性疾病例如高血压、冠心病，糖尿病。同时他们发现一个特点，这种情况大多数（75.4%）发生在2个或更多的眼皮上[10,11]。而仍有一些睑黄瘤的患者无任何合并症或其他心血管危险因素，这一事实清楚地表明睑黄瘤有时和心血管疾病不相关。是否可以用睑黄瘤预测冠心病的风险尚不明确，但几个大型研究表明它能预测心血管疾病风险。根据先前研究，睑黄瘤的患病率为0.3%～1.1%，女性比男性高一倍。最著名的研究是丹麦的一项前瞻性研究-哥本哈根市心脏研究，调查13 000例受试者，在随访前三十年间睑黄瘤的患病率从1%升高至9%，该研究还发现年龄在70岁或以上的受试者中睑黄瘤无性别差异，约10%的患者合并高甘油三酯血症[12]。睑黄瘤患者与健康受试者相比缺血性心脏病、心肌梗死的风险增加，并且早期死亡风险增加（独立于传统心血管疾病因素：包括血浆胆固醇和三酰甘油的浓度）。这也就是说，无论总胆固醇或三酰甘油水平是否升高，睑黄瘤的存在提示心血管隐患。此外，下眼睑黄瘤能更准确的地预测55岁以上女性患缺血性心脏病、心肌梗死风险[12]。

2 病理生理学

近年来，对于睑黄瘤发病机制不断研究，具体的发病机制尚不十分明确。但参与这些病变发展的机制似乎类似动脉粥样硬化斑块形成的早期阶段。睑黄瘤是由富含脂质的巨噬细胞组成，其主要成分是胆固醇酯。为了证实高胆固醇血症和睑黄瘤之间的关系，对家兔给予高胆固醇饮食后研究表明，真皮层周围的小血管富含脂质细胞（主要成分是胆甾醇和胆甾醇酯），进一步表明脂类来自血液[13]。这些结果证实睑黄瘤是在血管周围发生粥样硬化改变，可能是动脉粥样硬化的标志物。此外，真皮的细胞类似于动脉内膜平滑肌细胞，它们以相似的方式完成对脂肪的积聚，导致睑黄瘤的病理变化类似于动脉粥样硬化的过程[13]。大多数研究证实睑黄瘤患者总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平的升高，高密度胆固醇水平降低，但仍有一些研究并未发现这一现象。在哥本哈根市心脏研究中，睑黄瘤并发总胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B水平增加，高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1水平降低，证实睑黄瘤与高胆固醇血症有必然联系。然而50%睑黄瘤患者总胆固醇、三酰甘油水平正常[10]，这表明除了胆固醇和三酰甘油水平升高之外还有其他因素。Christoffersen团队认为结缔组织中增加胆固醇的水平是一种可能的解释。脂质沉积的更大可能倾向于：①胆固醇从毛细血管中渗漏增加；②胆固醇在真皮和动脉内膜结缔组织中的滞留增加；③胆固醇进入巨噬细胞增加，以及这些因素和其他因素共同作用[10,14]。此外，在组织中沉积胆固醇可能很大程度上独立于血浆中总胆固醇和三酰甘油的浓度，因为睑黄瘤和缺血性心脏病之间的关系与这些脂类的水平高低无确切关系。

载脂蛋白的变化也被认为是缺血性心脏病的风险增加的另一个解释在血脂正常的睑黄瘤和缺血性心脏病中，一些研究发现载脂蛋白A1水平降低，载脂蛋白B水平升高，和/或载脂蛋白E水平升高[4]，在哥本哈根市心脏研究中也观察到了同样的现象。总之，目前研究表明，越来越多的证据倾向于结缔组织内脂质沉积，以此解释睑黄瘤和缺血性心脏病风险之间的关系。睑黄瘤的存在提示血管壁脂质的沉积，可能是亚临床动脉粥样硬化的皮肤标志。

谷固醇血症被认为与睑黄瘤有关。这是一种常染色体隐性遗传病，由于ABCG5和ABCG8基因突变，导致血液中的胆固醇和植物甾醇通过肠细胞到达肠道的排出减少[15]。曾有人认为，植物甾醇对黄瘤的形成有一定促进作用，即使浓度远低于胆固醇引起同样变化所需的浓度[15,16]。然而，目前仍不清楚植物固醇血症患者睑黄瘤的存在是否引起血浆胆固醇和植物甾醇增加。由于血浆植物甾醇水平尚未在哥本哈根市心脏研究中调查，并且在其他大型流行病学研究上对于睑黄瘤患者的植物甾醇含量的研究仍无数据支持，因此对于睑黄瘤与植物甾醇关系尚不十分明确。此外，在上眼睑的睑黄瘤通常被认为是局部因素的介入，创伤、炎症和皮肤感染等都被认为增加毛细血管通透性，尽管血液中脂肪含量正常，这些因素仍能促进皮肤脂质沉积引起睑黄瘤。

3 小结

众多研究表明，睑黄瘤与动脉硬化性心血管病之间关系密切，睑黄瘤的存在是预测心肌梗死、缺血性心脏病、心血管疾病的独立危险因素。睑黄瘤作为一种简便的预测动脉粥样硬化性心血管疾病的手段，应尽早引起临床医生的重视。观察睑黄瘤虽然不能代替现有的检测手段，但其易于发现，可为临床诊断心血管病提供重要线索，可作为人群普查筛选心血管疾病的重要体征。但目前睑黄瘤与动脉硬化性心血管病相关的具体机制尚不清楚，仍有待于进一步研究。

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