颌骨促结缔组织增生性纤维瘤2例临床病理分析

田 亮，周玮玮，张晓玲，张 欣，郭效忠，苗志刚，邢荣格

骨促结缔组织增生纤维瘤(desmoplastic fibromas, DF)是起源于结缔组织罕见的骨原发肿瘤，组织学类似软组织侵袭性纤维瘤病，可发生于任何骨中，颌骨是最常见的发生部位(22%～27%)，依次是股骨(15%)、骨盆(13%)、桡骨(12%)和胫骨(9%)[1]。本文现分析2例发生于颌骨的DF，分析其临床病理特征、发病机制、诊断和鉴别诊断、治疗及预后并复习相关文献。

1 材料与方法

1.1临床资料例1，患儿男性，4岁，因家属发现颈部肿物伴疼痛不适1周余入院，大小如鸽子蛋，无明显不适及疼痛。专科检查：右侧颌下区见一肿物，质地中等偏硬，界限不清，于周围组织粘连，无明显活动度，触之疼痛。既往体检，无手术、外伤史。CT示：右侧下颌骨体后部肿物向下突入颌下区，下颌骨体积增大，骨皮质缺损，周围组织受压变形、移位(图1)。临床行下颌骨肿物扩大切除术。患儿术后半年发现颌下区再次肿胀。专科查体：患者面型欠对称，张口轻度受限，右侧颌下区弥漫性肿胀，可见长约3.0 cm术后瘢痕，可触及一肿物，大小5 cm×5 cm×3 cm，质地中等偏硬，界限不清，与周围组织粘连，无明显活动度，触之疼痛，颈部两侧对称，未触及明显肿大淋巴结。患者遂行右下颌骨纤维瘤扩大切除+右下颌骨切除。例2，患者男性，10岁，因右颊部无明显诱因肿胀1个月余入院。专科检查：患者双侧面部欠对称，右侧面颊部隆起，范围约4 cm，骨性硬度，无明显压痛，与皮肤不粘连，皮色正常，皮温不高，张口度可。CT示：右侧上颌骨见类圆形肿物，中心见软组织成分，其内结节样骨化。遂行上颌骨肿物切除术。本组2例患者既往均体健，无手术、外伤，否认有遗产疾病史。

1.2方法骨组织经脱钙处理，组织标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色。免疫组化采用EnVision法，抗体β-catenin、MDM2、SMA、S-100、BCL-2、CD34和Ki-67，均购自北京中杉金桥公司。

2 结果

2.1眼观例1，骨组织1段，长8 cm，其上附牙齿见肿物，大7 cm×6 cm×5.5 cm,表面大部光滑，包绕骨组织(图2)，肿物切面灰白、灰黄色、质韧、编织状，局灶有出血(图3)。例2，送检不整形组织一块，大4 cm×3 cm×1 cm，切面灰白、灰黄色，质韧，质稍硬。

2.2镜检2例组织学形态相似，肿瘤由梭形成纤维细胞和胶原纤维混合而成(图4)，成纤维细胞杂乱排列，纤维背景中可见骨小梁结构(图5)。核卵圆形～梭形，形态温和，缺乏多形性和异型性，核仁不明显，核分裂象罕见。周围浸润性生长，侵犯邻近软组织。

2.3免疫表型2例肿瘤细胞SMA、vimentin均阳性，β-catenin(图6)核阳性，MSA、CD34、BCL-2、MDM2和S-100均阴性。例1的Ki-67增殖指数3%；例2的Ki-67增殖指数1%～2%。

2.4FISH检测例1行FISH检测未见MDM2基因扩增；例2未行FISH检测。

3 讨论

骨原发DF首次由Jaffe于1958年描述和命名，将其从软组织侵袭性纤维瘤病中独立出来[2]，命名较复杂，又称为骨成纤维肿瘤、骨内韧带样瘤、骨内侵袭性纤维瘤病和骨硬化性纤维瘤。Enzinger等[3]报道婴幼儿DF更具侵袭性，易误诊为纤维肉瘤,建议将5岁以内的DF命名为浸润性婴幼儿纤维瘤病。Carr等[4]不提倡使用“浸润性婴儿纤维瘤病”一词，由于婴幼儿纤维瘤病生物学行为不确定，患者应采取积极治疗。WHO(2013)骨肿瘤最新分类已将DF从良性肿瘤划为骨的中间型纤维源性肿瘤，以强调其局部侵袭性生长和易于复发的生物学行为[5]。

3.1临床特点骨内DF临床罕见，仅占所有骨肿瘤0.06%[6]。在头颈部约86%发生在上颌骨，14%发生在下颌骨，发病年龄12个月～46岁，平均14岁，无明显性别差异，本组病例均为男性，年龄偏小，上颌骨和下颌骨各1例。临床无特征性症状，多表现为无痛性肿大、张口困难、面部不对称、牙齿移位等，少见情况下出现病理性骨折，也可以无任何症状。本组2例均表现无痛性肿块，面部不对称，其中1例出现轻度张口困难，其余症状均不明显。另外，颌骨DF患者可伴发哈马顿瘤综合征(hamartoneoplastic syndrome)——结节性硬化症[7-8]，DF是该综合征的口腔表现，本组2例均无上述综合征表现。

3.2影像学特征X摄像多为溶骨性破坏，少数呈囊状破坏，边界不清，边缘缺乏硬化。CT示囊状膨胀性骨皮质破坏，骨内见高密度影，周围皮质变薄或消失。MRI增强示T2低密度信号磁共振成像。CT和MRI较X摄像更容易评估皮质的连续性。CT和MRI对于区分软组织纤维瘤病继发骨侵犯还是骨促结缔组织纤维瘤软组织浸润有帮助，也为临床确定病变的大小和切除范围。

3.3发病机制目前，DF发病机制仍不清楚，可能与创伤、内分泌因素、遗传缺陷或多因素致病相关[9-10]。大部分学者认为DF与软组织韧带样瘤发病机制相似，FISH检测发现DF也存在8号染色体三体畸形和20号染色体非选择性畸变[11]。APC/β-catenin-Wnt信号通路也与DF发病相关，但较其在软组织韧带样瘤致病作用弱[12]。Flucke等[13]研究发现CTNNB1基因在7例头颈部韧带样瘤和DF之间存在异质性，认为骨促结缔组织增生性纤维瘤或许是独立疾病，尚需增加样本量进一步证实。

3.4组织学特征眼观：肿瘤类似于软组织的韧带样纤维瘤，切面灰白色，质地较硬，边界不清。镜检：在玻璃样变的胶原纤维束背景下有少量梭形纤维母细胞及肌纤维母细胞，细胞无明显异型性，核分裂象罕见，肿瘤浸润周围软组织。周边可见非肿瘤性骨小梁结构。免疫表型：目前，DF还无特异性和可靠性的抗体，应联合多种标志物进行鉴别诊断。DF中SMA、vimentin均阳性，MSA、CD34、BCL-2和S-100均阴性，Ki-67增殖指数常常<5%。2002年β-catenin首次报道在肠系膜侵袭性纤维瘤病中表达(核着色)，大部分韧带样瘤和深在性纤维瘤病也呈阳性[14]。近年许多研究发现β-catenin在颌骨DF中呈阳性，可作为DF辅助诊断标志物，但也有研究发现在部分病例中呈阴性[15]。因而，β-catenin能否成为诊断DF有价值免疫组化指标尚存在争议，需进一步研究证实。本组病例β-catenin均呈阳性。

①②③④⑤⑥

图1CT示右侧下颌骨体积增大，局部骨皮质变薄，周围组织受压、移位图2肿物切除标本图3肿物切面灰白、灰黄色，质韧，编织状，局灶出血图4肿瘤由梭形成纤维细胞和胶原纤维混合杂乱排列，核无异型性，核分裂象罕见图5梭形成纤维细胞和胶原纤维背景中见骨小梁结构图6肿瘤细胞β-catenin核阳性，EnVision法

3.5鉴别诊断

3.5.1与DF鉴别的恶性肿瘤 (1)高分化纤维肉瘤：肿瘤由梭形成纤维细胞组成，在胶原性间质背景中排列成束，一般排列成“人”字结构，而DF常杂乱排列。核具有多形性，核深染，核仁明显，核分裂象常见，放射学检查无多囊性改变。免疫组化标记vimentin强阳性，β-catenin多为胞质阳性而非核阳性。(2)髓内高分化骨肉瘤：髓内纤维骨性病变，不规则骨小梁被纤维性梭形细胞分开，间质胶原少，梭形细胞为成纤维细胞样，核细长，核有异型性和多形性，核仁明显。放射学检查有成骨性改变，DF无肿瘤性成骨。免疫组化标记MDM2阳性，FISH检测可见MDM2基因扩增，Ki-67增殖指数10%～37%，高于DF[16]。

3.5.2与DF鉴别的良性肿瘤 (1)纤维性结构不良：肿瘤细胞多少不一，由成纤维细胞、梭形细胞排列成席纹状结构，伴不等量的纤维胶原性间质。常伴有不成熟的编织骨，周围缺乏骨母细胞，纤维背景中呈不规则的编织骨及字母型的骨小梁。而DF病灶周围界限不清，浸润性生长，不含有编织骨。(2)非骨化性纤维瘤：肿瘤间质富于成纤维细胞，有时形成席纹状结构，含多少不等的黄色瘤细胞、巨噬细胞和多核巨细胞。放射学检查示皮质偏心性溶骨性病变，伴有界限清楚地硬化性边缘。而DF肿瘤边界不清，细胞成分单一，间质见致密的胶原纤维。(3)肌纤维瘤病：又称婴儿先天性肌纤维瘤病，多发性皮肤和软组织病变，显示双相结构，周边区域为肥胖的梭形细胞呈束状或漩涡状生长，病变中心为卵圆形细胞和鹿角样血管结构。免疫组化标记SMA和MSA均阳性。(4)牙源性纤维瘤：多发生于上颌前牙至磨牙区域，女性多见，组织学富于细胞的纤维性肿瘤，纤维组织中见少量的牙源性上皮巢。

3.6治疗及预后骨内DF少见，目前尚无统一的治疗标准，手术扩大切除是治疗首选，对于不能完整切除的患者，可选择化疗、放疗和(或)激素治疗。对于年轻患者，颌骨切除后可行非血管化肋骨移植重建术，提高患者生活质量和美观需求[17]，DF虽归入中间型肿瘤，局部往往浸润性生长，但不转移，如果手术切除不充分或保守切除，极易复发。扩大切除术后复发率达20%～40%，刮出术高达70%，肿瘤细胞越丰富复发率越高[18]。本组2例患者术后分别随访半年和1.5年，病情稳定，未见复发，继续定期随访。

总之，在临床诊疗过程中，颌骨侵袭性病变需考虑鉴别诊断，尤其是儿童患者。由于病例数有限，目前诊疗指南尚未统一，需积累更多病例进一步分析。

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