鼻腔鼻咽部淋巴瘤：319例会诊病例分析

孙文文,张燕林，杨开颜，周小鸽

鼻腔鼻咽部淋巴瘤被认为是非霍奇金淋巴瘤的淋巴结外受累类型，文献报道[1]头颈部原发结外淋巴瘤最常见发病部位是扁桃体，鼻腔鼻咽部淋巴瘤临床相对少见，其在病理、临床、治疗和预后方面有特殊性。查阅文献发现国内外现有报道[2-7]对于鼻腔鼻咽部原发淋巴瘤的构成比分析及不同年龄段之间构成比的差异研究较少，尤其是不同年龄段之间构成比的差异尚无相关文献报道。因此，本文收集首检部位在鼻腔鼻咽部的淋巴瘤319例，了解该部位常见病理类型、类型构成比及不同年龄段构成比的差异，以提高对鼻腔鼻咽部淋巴瘤的认识，并为以后相关疾病的诊断提供依据、指导诊断方向。

1 材料与方法

1.1材料收集首都医科大学附属北京友谊医病理科淋巴瘤会诊中心2015年6月～2017年3月发生于鼻腔鼻咽部疾病的441例会诊病例，其中淋巴瘤319例，余122例为淋巴组织不典型增生、黏膜慢性炎、EBV相关淋巴组织增殖性疾病等；选取其中319例淋巴瘤进行分析。

1.2方法标本均采用10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片3～4 μm厚，HE常规染色同时行免疫组化EliVision两步法染色。单克隆抗体CD45、CD21、CD20、CD79a、Pax-5、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD10、BCL-2、BCL-6 、MUM-1、Ki-67、Cyclin D1、TdT、CD30、CD15、CD35、CXCL-13、D2-40、Bob-1、Oct-2、Kappa、Lambda等[8]，均购自福州迈新公司。选择正常鼻咽部组织作为阴阳性对照。EBER原位杂交试剂盒(泰普生物科学，中国，CO.LTD)，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。选用EBER阳性的结外NK/T细胞淋巴瘤和EBER阴性的扁桃体淋巴组织增生，分别作为阳性对照和阴性对照。全部病例由两名以上资深病理医师阅片，病理诊断及分类按WHO(2008)造血和淋巴组织肿瘤进行，选取组织学和免疫表型符合诊断标准的病例，对其临床资料、病理组织学及免疫表型进行回顾性分析。

1.3统计学方法应用Excel、SPSS 17.0软件进行统计学分析；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床特点319例鼻腔鼻咽部肿瘤中，男性205例，女性114例，男女比为1.8 ∶1，年龄3～87岁，平均50岁，中位年龄52岁。临床表现多为鼻塞(282例、88.4%)、鼻出血(98例、30.7%)或咽喉部不适(174例、54.5%)，142例(44.5%)有明显B症状(发热、消瘦、盗汗)。内窥镜显示286例(89.7%)鼻腔、鼻咽部有肿块，伴糜烂或溃疡形成。所有病例影像学检查均提示鼻腔或鼻咽部有异常信号。319例标本活检部位包括鼻腔155例，鼻咽157例，鼻腔鼻咽均有病变7例。

2.2淋巴瘤分类、分型319例鼻腔鼻咽部肿瘤中，3例患者(2例男性、1例女性)均发生在鼻咽部，经组织学形态及免疫表型检测诊断为经典霍奇金淋巴瘤混合细胞型，建议全身检查，除外其它部位原发霍奇金淋巴瘤累及鼻咽部。余316例均为非霍奇金淋巴瘤(99.1%)，具体分型：T/NK细胞来源非霍奇金淋巴瘤177例(56.0%)，包括NK/T细胞淋巴瘤鼻型160例(50.6%)、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤10例(3.2%)、外周T细胞淋巴瘤非特殊类型4例(1.3%)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤2例(0.6%)、ALK+间变大细胞淋巴瘤1例(0.4%)；B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤139例(44.0%)，包括弥漫大B细胞淋巴瘤64例(20.3%)、黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤26例(8.2%)、伯基特淋巴瘤20例(6.3%)、浆细胞瘤17例(5.4%)、套细胞淋巴瘤9例(2.8%)、滤泡性淋巴瘤3例(0.9%)。由数据得出，发生在鼻腔鼻咽部的非霍奇金淋巴瘤中，发病率位于前两位的是NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，且NK/T细胞淋巴瘤发病率远高于弥漫大B细胞淋巴瘤(表1)。

表1 鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤组织学分型及所占比例(n=316)

2.3鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤年龄分布本组非霍奇金淋巴瘤发生率位于前七位的分别为结外NK/T细胞淋巴瘤160例(50.6%)，年龄7～86岁，中位数49岁，平均年龄51岁；弥漫大B细胞淋巴瘤64例(20.3%)，年龄4～87岁，中位数61岁，平均年龄62岁；黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤26例(8.2%)，年龄31～68岁，中位数61岁，平均年龄55岁；伯基特淋巴瘤20例(6.3%)，年龄3～19岁，中位数5岁，平均年龄6岁；浆细胞淋巴瘤17例(5.4%)，年龄37～77岁，中位数55岁，平均年龄58岁；T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤10例(3.2%)，年龄14～53岁，中位数24岁，平均年龄28岁；套细胞淋巴瘤9例(2.8%)年龄44～71岁，中位数52岁，平均年龄55.3岁(图1)。可见T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤好发于青少年或青年人，伯基特淋巴瘤主要发生于儿童。黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤、浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤发病年龄相似，均以老人为主。发病率位于前两位的是NK/T细胞淋巴瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤，其年龄跨度较大，分析他们的年龄分布(图2)，可见NK/T细胞淋巴瘤发病高峰位于60岁以前，而弥漫大B细胞淋巴瘤发病高峰位于60～70岁。<60岁年龄段患者NK/T细胞淋巴瘤发病率远高于弥漫大B细胞淋巴瘤，而≥60岁年龄段的患者弥漫大B细胞淋巴瘤与NK/T细胞淋巴瘤发病率接近，且弥漫大B细胞淋巴瘤发病率略高于NK/T细胞淋巴瘤。

2.3.1≥60岁年龄段非霍奇金淋巴瘤分型 106例(33.5%)非霍奇金淋巴瘤中，B细胞淋巴瘤65例(61.3%)、T和NK细胞淋巴瘤41例(38.7%)。B细胞淋巴瘤：弥漫大B细胞淋巴瘤40例(37.7%)、浆细胞淋巴瘤9例(8.5%)、套细胞淋巴瘤4例(3.8%)、黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤12例(11.3%)；NK/T细胞淋巴瘤：鼻型36例(34.0%)、外周T细胞淋巴瘤4例(3.8%)、血管免疫母T细胞淋巴瘤1例(1.0%)(图3)。弥漫大B细胞淋巴瘤非特殊类型与NK/T细胞淋巴瘤发病率位于前两位，弥漫大B细胞淋巴瘤4例(3.8%)、血管免疫母T细胞淋巴瘤1例(1.0%)(图3)。弥漫大B细胞淋巴瘤发病率略高于NK/T细胞淋巴瘤，两者的发病率差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 几种常见鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤年龄分布

DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；NK/TCL:NK/T细胞淋巴瘤；MALT：黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤；PL：浆细胞淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；Burkitt：伯基特淋巴瘤；T-ALL/LBL：T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

图2 NK/T细胞淋巴瘤与弥漫大B细胞淋巴瘤年龄分布

图3 ≥60岁年龄段鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤类型构成

PTCL：外周T细胞淋巴瘤；AITL：血管免疫母T细胞淋巴瘤

2.3.2<60岁年龄段非霍奇金淋巴瘤分型 210例(66.5%)非霍奇金淋巴瘤中，B细胞淋巴瘤74例(35.2%)，T、NK细胞淋巴瘤136例(64.8%)。B细胞淋巴瘤：弥漫大B细胞淋巴瘤24例(11.4%)、伯基特淋巴瘤20例(9.5%)、黏膜相关边缘区B细胞淋巴瘤14例(6.7%)、浆细胞淋巴瘤8例(3.8%)、套细胞淋巴瘤5例(2.4%)、滤泡性淋巴瘤3例(1.4%)；NK/T细胞淋巴瘤：鼻型124例(59.0%)、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤10例(4.8%)、血管免疫母T细胞淋巴瘤1例(0.5%)、间变性大细胞淋巴瘤1例(0.5%)(图4)。NK/T细胞淋巴瘤发病率远高于弥漫大B细胞淋巴瘤，两者的发病率差异具有统计学意义(P<0.05)。

图4 <60岁年龄段鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤类型构成

Others:其它类型

3 讨论

本实验分析319例发生于鼻腔鼻咽部淋巴瘤会诊病例的发病类型、类型构成比及不同年龄段间的类型构成比的差异。本组有3例组织学形态和免疫表型均符合经典霍奇金淋巴瘤的诊断标准。霍奇金淋巴瘤通常是指原发于淋巴结内的病变[9]，很少累及结外，发生于鼻咽部者更为少见。目前，国内尚无关于鼻腔鼻咽部原发霍奇金淋巴瘤的文献报道。据国外少量文献阐述[10-12]，原发鼻咽部霍奇金淋巴瘤发生率极低(<1%)。因该病变发生部位的特殊性，使得对于鼻咽部原发性霍奇金淋巴瘤诊断需相当谨慎，在病例组织学形态及免疫表型严格符合霍奇金诊断标准的前提下，需临床做全身检查(建议PET-CT)寻找原发病灶，在完全排除鼻腔鼻咽部病变为受累及的可能性后，方可做出鼻咽部原发霍奇金淋巴瘤的诊断。本组3例霍奇金淋巴瘤均无完整的全身检查资料，尚无可信的临床证据证实其为原发性病变。故最终诊断：经典霍奇金淋巴瘤、混合细胞型，首先考虑为肿瘤累及鼻咽部，建议临床行全身检查。本组对3例经典霍奇金淋巴瘤进行随访，其中1例女性患者失访，2例男性患者中1例行PET检查发现双侧腋下及腹股沟淋巴结肿大，取腋下淋巴结活检诊断为经典霍奇金淋巴瘤，此例考虑结内原发霍奇金淋巴瘤累及鼻咽部；ABVD化疗3个疗程，肿块影缩小未完全消失，身体状况较虚弱；另1例患者行PET检查全身未见其它病变，诊断为鼻咽部原发经典霍奇金淋巴瘤，ABVD化疗方案5个疗程，鼻咽部肿块影消失，精神状况佳。

鼻腔鼻咽部淋巴瘤常为非霍奇金淋巴瘤，类型构成根据相关文献报道[13-14]，认为T和NK细胞来源的淋巴瘤多来源于B细胞，尤以NK/T细胞淋巴瘤发生率高，预后较差。本组316例鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤中，淋巴瘤类型构成比及发病率与文献报道相符[13-15]，T和NK细胞来源淋巴瘤略高于B细胞淋巴瘤。其中以NK/T细胞淋巴瘤鼻型和弥漫大B细胞淋巴瘤最为常见，且NK/T细胞淋巴瘤发病率占50.6%，远高于位于第二位的弥漫大B细胞淋巴瘤(20.3%)。

通过比较NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的发病年龄，我们发现结外NK/T细胞淋巴瘤中位年龄49岁，平均年龄51岁；弥漫大B细胞淋巴瘤中位年龄61岁，平均年龄62岁。NK/T细胞淋巴瘤发病高峰在60岁以前，而弥漫大B细胞淋巴瘤发病高峰为60～70岁，可见弥漫大B细胞淋巴瘤的发病年龄较NK/T细胞淋巴瘤更偏老龄化。本组<60岁年龄段的淋巴瘤中以NK/T细胞淋巴瘤为主，发病率远高于弥漫大B细胞淋巴瘤；在106例≥60岁年龄组患者中，弥漫大B细胞淋巴瘤与NK/T细胞淋巴瘤发病率无明显差异。提示对于≥60岁的鼻腔鼻咽部淋巴瘤患者具有类型构成比的相对特殊性，该年龄段淋巴瘤发病类型中弥漫大B细胞淋巴瘤发病率较<60岁年龄段患者极剧增高，其发病率与NK/T细胞淋巴瘤差异无统计学意义。查阅国内外文献可见较多文献对鼻腔鼻咽部淋巴瘤构成比(不分年龄段)进行分析[3,7,13-16]，结论基本一致，认为NK/T细胞淋巴瘤为最常见发病类型。但至今尚未有针对≥60岁年龄段鼻腔鼻咽患者淋巴瘤类型构成比的相关报道，因此本组数据分析结果对于该年龄段鼻腔鼻咽部淋巴瘤的诊断及鉴别诊断可以提供较大的帮助。在临床诊断中，对于≥60岁的鼻腔鼻咽部淋巴瘤患者，诊断医师在观察组织学形态时，不应忽视B细胞淋巴瘤的可能性，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤。因此在进一步免疫组化工作中适当加做与弥漫大B细胞淋巴瘤诊断相关的免疫组化指标，更能节约诊断时间，提高诊断准确性，有利于患者早诊断、早治疗。

由本实验数据分析得知，≥60岁年龄段鼻腔鼻咽部非霍奇金淋巴瘤患者的类型构成比具有特殊性，其类型构成不同于<60岁年龄段同部位患者。主要表现：弥漫大B细胞淋巴瘤发病率显著增高，且与NK/T细胞淋巴瘤的发病率差异无统计学意义。提示年龄在鼻腔鼻咽部淋巴瘤的病理诊断中有一定的指导作用，病理诊断医师需提高老年性鼻腔鼻咽部淋巴瘤患者发生弥漫大B细胞淋巴瘤可能的警觉性。

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