麻醉对肿瘤患者免疫功能及术后肿瘤复发和转移的影响

吴蔽野 郑晖

随着世界人口的增长，肿瘤患者数量迅速上升，恶性肿瘤成为人类最主要的致死疾病之一［1］。在肿瘤的发生发展过程中，宿主免疫系统发挥了主导且十分复杂的作用。免疫系统与肿瘤细胞持续相互作用的过程主要包括免疫清除，免疫平衡和免疫逃逸三个阶段［2］。免疫功能受损可引起肿瘤的复发或转移，影响其预后［3］。对于肿瘤患者而言，手术为重要的治疗手段，而大量的临床前和临床研究表明，在手术期间麻醉药物或麻醉方式以及围术期镇痛药物的应用可能会影响患者免疫功能从而影响肿瘤的生长、转移与复发。因此，深入分析麻醉对免疫功能影响，对术后肿瘤转移、复发及患者长期预后具有重要意义。

一、麻醉对免疫系统功能的影响

研究证实人体的免疫功能会影响肿瘤的发生与发展。免疫细胞的数量，功能及组织结构因肿瘤类型和阶段以及个体差异的不同而有所变化，多种免疫细胞共同参与调控并清除肿瘤细胞［4］。人体抗肿瘤的免疫效应主要是以自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cell）、辅助T细胞1（T helper cells1，Th1 cell）以及CD8＋细胞毒性T细胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）为主的细胞免疫。而辅助T细胞2（T helper 1 cells，Th2 cell），肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs），髓系衍生抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），调节性T细胞（regulatory T cell，Treg cells）通过阻碍对于肿瘤免疫的应答来促进肿瘤的定植，生长和进展。根据Th细胞分泌的物质分类，Th主要可以分为Th1细胞，Th2细胞，Th17细胞，Treg细胞等。其中，Th1细胞分泌白细胞介素2（Interleukin 2，IL2），干扰素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）等激活抗原递呈细胞，介导细胞免疫反应，增强CTL和NK细胞活性和其抗肿瘤抗病毒效应。Th2细胞分泌细胞因子IL4，IL5和IL13等，参与体液免疫反应［5］，该过程会抑制CTL和NK细胞的活性，抑制它们的抗肿瘤效应。CD8＋CTL细胞通过T细胞抗原识别受体（T cell receptor，TCR）特异性识别并结合靶细胞上的主要组织相容性复合物Ⅰ类（major histocompatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）肽复合物，释放穿孔素、IFN-γ等杀伤肿瘤细胞［6］。大量研究表明，围术期麻醉操作，用药，管理可能会对机体免疫功能产生增强或抑制效应，进而影响肿瘤的转移和复发，并改变肿瘤治疗的预后。

（一）局部麻醉对免疫功能的影响

局部麻醉包括外周神经麻醉，硬膜外麻醉和脊髓麻醉。局部麻醉可以缓解疼痛，同时能够阻碍神经信号的传递，减轻应激反应所引起的免疫抑制。它通过阻碍伤害性刺激传递到中枢神经系统，缓解围术期免疫功能抑制减轻手术所致的下丘脑——垂体——肾上腺轴（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）的激活。目前大量关于局部麻醉与肿瘤转移复发的研究表明，局部麻醉药具有良好的抗肿瘤生长和转移作用，这可能是因为此类药物对肿瘤细胞直接产生细胞毒性、诱导细胞凋亡、抑制增殖、转移与侵袭并且通过甲基化调节基因的表达。此外，由于全身麻醉用药相对复杂，包括镇静，镇痛，肌松多个方面。常用的阿片类药物，除镇痛效应外，还有许多非镇痛作用，包括直接和间接影响癌细胞和NK细胞，巨噬细胞和T细胞的抗肿瘤免疫［7］，研究表明长期大剂量使用阿片药物可能会增加肿瘤转移复发风险［8］，局部麻醉可以减少此类药物使用，因而具有潜在减轻免疫系统抑制的作用，并可能对肿瘤的复发与转移产生影响［9］。其他研究表明，与只接受全身麻醉的小鼠相比，接受脊髓麻醉和全身麻醉小鼠的Th1/Th2平衡保护较好，可以增强肝单核细胞杀伤肿瘤的功能，抑制癌细胞转移［10］。有研究表明蛛网膜下腔麻醉可以有效阻止全身麻醉下前列腺外科手术患者有丝分裂原诱导的淋巴细胞增殖抑制效应。然而，近期一项关于乳腺癌患者的5年生存的回顾性分析表明：在胸椎旁神经阻滞下接受乳腺癌改良根治术的患者，这种麻醉方式对于患者短期预后有一定积极作用，但无明确证据支持其对乳腺癌手术的长期预后有影响［11］。

（二）全身麻醉对免疫功能的影响

全身麻醉简称全麻。是指麻醉药经呼吸道吸入、静脉或肌肉注射进入体内产生神志消失、全身痛觉消失、遗忘、反射抑制和骨骼肌松弛等麻醉效应，全身麻醉主要分为吸入麻醉，静脉麻醉，静吸复合麻醉等方式。在肿瘤细胞生物学研究中，全身麻醉中的吸入麻醉剂会导致有丝分裂，血管生成和肿瘤的远处转移。吸入性麻醉药能够直接抑制NK细胞和T淋巴细胞的活性，同时还可以上调HIF-1的表达来抑制IFN诱下NK细胞的毒性反应，进而促进高表达HIF-1因子的T淋巴细胞向Th2发生优势漂移。这两点均可导致机体的抗肿瘤免疫力下降。静脉麻醉作为全身麻醉常见的麻醉方式，常用的麻醉药物如丙泊酚等则会产生抑制肿瘤细胞发生发展的作用。与单纯全麻相比，复合全麻可以减轻对患者术后免疫功能的抑制程度。丙泊酚——椎旁麻 醉（propofol-paravertebral anesthesia，PPA） 是一种椎旁神经阻滞的独特组合，大量实验证明其可以减轻乳腺癌围手术期的免疫抑制［12］。

二、麻醉对肿瘤转移、复发的影响

（一）麻醉药物对肿瘤转移、复发的影响

1.吸入麻醉药

吸入性麻醉药主要通过气体形式，经呼吸道进入人体发挥麻醉作用。目前认为，它的麻醉作用主要是通过阻断离子转运而阻断神经信号传导，产生麻醉作用的主要部位是在突触或轴突膜上［13］。吸入麻醉药是癌症患者手术中常用的麻醉药物，并且经常与静脉麻醉药合用，维持手术所需麻醉深度。吸入麻醉药对免疫细胞，包括NK细胞和T淋巴细胞，呈剂量与时间依赖性的关系抑制其增殖和诱导其凋亡，降低机体免疫系统应答，从而促进肿瘤的增殖、迁移与复发［9］。

吸入性麻醉药，包括异氟烷、七氟烷和地氟烷，通过干扰细胞信号转导通路和缺氧诱导因子直接促进癌细胞转移［14］。氟烷和笑气都显出很强的促进肺癌和黑色素瘤小鼠术后转移以及导致一些不易被发现的器官转移。笑气主要通过选择性地抑制甲硫氨酸合成酶的活性来减少DNA，嘌呤和胸苷酸盐的合成，直接抑制巨噬细胞和NK细胞的功能以及抑制中性粒细胞趋化作用达到免疫抑制效应［15］。异氟醚可以促进肾癌细胞的增长，同时，对于有恶性潜能的细胞具有重要作用［16］。将胶质母细胞瘤细胞暴露于临床使用的异氟醚浓度中，异氟醚能够促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和迁移能力［17］。还有一些研究数据显示，使用异氟醚可以增加卵巢癌细胞对糖酵解抑制剂的敏感性，提示异氟醚在卵巢癌临床治疗中的潜在作用［18］。然而在另一项体外研究证实使用七氟醚和地氟烷预处理人嗜中性粒细胞可以抑制40%基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP9）的释放，影响趋化因子配体 2（chemokine ligand receptor 2，CXCR2）下游信号通路，减少细胞间基质的降解进而减缓结肠癌细胞的侵袭与转移［19］。并且在各类研究中多提示异氟醚可以促进体外环境和啮齿类动物的癌细胞转移扩散，而大多研究却表明，七氟醚具有抗肿瘤效应。除了临床上较常用的吸入性麻醉药物，较少应用于临床的氙气对于肿瘤的复发与转移也有影响。急性暴露于氙气的乳腺癌细胞迁移受到抑制而细胞存活率不受影响，促肿瘤生长因子分泌减少，而异氟烷并不影响细胞的迁移［14］。虽然不同类型肿瘤，各研究之间存在相互矛盾的证据，但现有的体外数据难以证实挥发性物质具有潜在有害影响，也无足够证据说明这些药物在肿瘤患者体内的效应。

2.静脉麻醉药

静脉麻醉药是经静脉注射进入体内，通过血液循环系统作用于中枢神经系统而产生全身麻醉状态的一类药物。目前在临床上经常应用于诱导麻醉，基础麻醉和短时间小手术的麻醉。

氯胺酮（ketamine）属于非巴比妥静脉类麻醉剂，是NMDA受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor）的非竞争性阻断药，其可以选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，是唯一具有确切镇痛作用的静脉麻醉药，常用于儿童手术。研究发现氯胺酮对巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞具有免疫调节作用，氯胺酮能够抑制成熟树突状细胞的（dendritic cells，DCs）功能并干扰其所诱导的Th1免疫反应［20］。在一项动物实验中，氯胺酮可以抑制NK细胞活性，显著降低手术后小鼠的肺转移数量和减少未手术老年小鼠的肿瘤转移［21］。然而，还其他研究显示氯胺酮可通过上调Bcl-2的表达，促进乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖和侵袭［22］。目前对氯胺酮与肿瘤复发转移关系的研究仍十分有争议，可能与不同肿瘤及不同细胞的性质有关。

丙泊酚（propofol）是临床上最常用的静脉麻醉药之一，能够快速起到镇静作用，常用于麻醉诱导和维持。除了E2，抑制前列腺素E2的促进肿瘤生长、侵袭和血管生成功能［23］。在一项动物实验中，对比与氯胺酮、硫喷妥钠、氟烷显著降低外周血NK细胞活性的麻醉作用外，其具有众所周知的非麻醉作用，即抗氧化和抗呕吐，另一个可能作用是抑制环加氧酶（cyclooxygenase，COX）活性，减少人单核粒细胞向细胞外分泌前列腺素，丙泊酚对上述细胞活性无明显影响。同时，丙泊酚不影响肺肿瘤的存活和MADB106乳腺癌的转移，而前述麻醉药物会对其产生显著影响。因此，与其他麻醉剂相比，丙泊酚对NK细胞抑制作用可能是最小的［24］。一项关于腹腔镜下宫颈癌根治术与术后淋巴细胞减少的研究表明，在保护循环淋巴细胞方面，异丙酚优于对照组七氟醚。该结果可能为减少围手术期免疫抑制和减少宫颈癌患者近期和远期不良反应的麻醉技术和麻醉药物选择提供一定参考［25］。近年来，很多研究集中于丙泊酚的免疫反应所介导的肿瘤抑制和促进外周Th细胞的激活与活化，提高机体抗肿瘤与抗感染免疫方面，这也是较多研究者认可的在肿瘤手术方面，静脉麻醉优于吸入麻醉的原因。

阿片类药物（opioids）经常应用于肿瘤患者复合麻醉诱导和维持以及术后急性疼痛和长期慢性疼痛。除了镇痛作用外，此类药物还具有复杂的免疫调节作用。已证明阿片受体不仅存在于神经元中，也存在于免疫细胞［26］和部分如肺癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞中。阿片类药物在离体、活体实验及长期临床观察中有显著的免疫抑制作用。常用的阿片类药物吗啡，可以抑制T、B淋巴细胞的增殖和活性，抑制特异性细胞免疫和体液免疫反应同时还能够抑制NK细胞活性［27］，因而可能会对肿瘤的免疫产生一定影响。Buckley等［28］人研究表明，在大鼠剖腹手术模型中，芬太尼可抑制NK细胞功能，而观察肿瘤患者和动物手术后的NK细胞，发现曲马多可以增强NK细胞活性同时防止肿瘤转移。因而，目前有越来越多相关研究显示，阿片类药物能够起到一定的抑制肿瘤生长和转移的作用，并有望成为肿瘤治疗的新药。吗啡可通过防止白细胞跨内皮转移和减少与肿瘤生长密切相关的血管生成过程，抑制肿瘤的生长和转移［29］。另一项研究显示阿片类药物所介导的细胞增殖和死亡可能取决于治疗药物的浓度和持续时间。长期高浓度阿片类药物暴露可抑制肿瘤的生长，单剂量或低浓度阿片类药物则促进肿瘤生长［8］。κ阿片类受体（KOR）激动剂通过抑制VEGFR2的表达，降低人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）迁移和防止新血管形成，从而抑制肿瘤转移，而在KOR敲除小鼠中，Lewis肺癌或B16黑色素瘤肿瘤中生长加快，肿瘤血管生成能力显著增强，肿瘤极易发生转移和复发［30］。除了对肿瘤转移、复发的影响，阿片类药物可以直接参与对下丘脑——垂体——肾上腺信号轴以及自主神经系统的调控，或直接与免疫细胞上阿片类受体相结合而调节机体免疫系统。此外，还有部分研究显示，阿片类药物与免疫系统之间无确切关系，对肿瘤的复发转移影响也不十分明确。一个关于阿片类药物与乳腺癌复发的丹麦人群队列研究中，在丹麦人口基础上，阿片类药物使用不同类型，强度，剂量，服药时间长短不一均与乳腺癌复发率之间无明显的相关性［31］。这些研究之间的相互矛盾的原因可能与肿瘤的进展，肿瘤类别及使用统计分析方法不同等因素相关。因此，还需进行大量且充分的实验确定阿片类药物对肿瘤转移和复发的影响。

3.局部麻醉药（local anaesthetic，LA）

局部麻醉药主要是在用药局部暂时、完全、可逆性地阻断感觉神经冲动和传导，在意识清醒的状态下，丧失对局部的痛觉与感觉。其作用机理主要是麻醉药与神经细胞膜上Na＋通道结合，阻滞Na＋内流，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动、传导。

Grégoire Le Gac等人的研究数据表明，局部麻醉可以诱导肿瘤细胞基因表达层面的修饰，包括调控细胞基因周期相关的表达，这种表达会导致细胞生长抑制和诱导凋亡作用的结果［32］。局部麻醉药利多卡因和罗哌卡因可以抑制TNFβ诱导的Src激活和细胞间粘附因子1的磷酸化，抑制肺癌细胞转移［33］。100 μM的利多卡因，罗哌卡因和布比卡因能够抑制间充质干细胞增殖，减少细胞集落形成，影响干细胞分化成成骨细胞，抑制肿瘤形成与转移起始相关转录信号通路，从而抑制肿瘤的转移与复发［34］。而局部麻醉药细胞毒性作用一般呈现浓度依赖关系，低浓度麻醉药诱导T淋巴细胞凋亡，高浓度麻醉药诱导细胞坏死。利多卡因和布比卡因以浓度依赖关系诱导乳腺癌细胞的凋亡来抑制肿瘤活性［35］。研究显示丁卡因和利多卡因能够抑制微管延伸以及其促进肿瘤聚集和粘附的能力，降低肿瘤转移风险［36］。然而最近的一项三盲、对照、随机前瞻性临床试验显示，没有发现任何证据表明术后即刻在单次椎旁阻滞中加用多次连续罗哌卡因输注可以降低乳腺癌术后复发的风险［37］。因而仍需大量前瞻性研究来阐述不同种类的局部麻醉药和不同类型肿瘤之间的关系。

（二）麻醉方式对肿瘤转移、复发的影响

不同麻醉方式对肿瘤患者的免疫功能可能产生不同的影响，众多回顾性研究结果说明区域麻醉可以抑制围术期患者免疫功能的下降，提高患者生存率。与全身麻醉相比，局部麻醉可以抑制皮质醇和儿茶酚胺水平，减少术后肌肉破裂，免疫功能抑制较轻，并可能减轻促炎症细胞因子的反应。因此，局麻药物可以更好保护重要器官功能（如脑和肾）［38］。围手术期区域麻醉可以提高患者总体生存率而并不能减少肿瘤复发率［39］。在一项区域麻醉与全身麻醉的回顾性分析中，24位膀胱癌患者进行全身麻醉，137位患者进行局部麻醉（脊髓或硬模外麻醉），卡方检验比较两组五年生存率，逻辑回归分析用于评价影响生存的因素，结果显示全身麻醉的［40］5年生存率为87.5%，区域麻醉的生存率为96.3%［41］。局部麻醉潜在益处在于抑制手术后神经内分泌应激反应和减少挥发性麻醉剂和阿片类药物的用量，在一些临床回顾性研究中局部麻醉可以降低转移风险和增加患者生存期［42］。与全身性麻醉相比，丙泊酚——硬膜外麻醉（propofol-epidural anaesthesia，PEA）能够降低结肠癌患者血清中促血管生成因子VEGF-C，TGF-β（transforming growth factor β-1），IL6的生成和增加血清中IL10的含量，抑制机体免疫功能与肿瘤增殖［43］。

综上，在肿瘤治疗围术期，众多因素影响着术后肿瘤的转移与复发，麻醉因素也是其中之一。合理的麻醉药物使用与麻醉方式选择可以减少与应激相关激素的释放，增强免疫细胞的抗肿瘤效应，降低肿瘤复发与转移风险。目前临床上不同麻醉药物和麻醉方式对患者免疫功能的影响和肿瘤发展过程的机制尚未十分明确，同一种麻醉药物对不同肿瘤影响的具体机制也未完全阐释清楚。但是，基于现阶段的一些研究，我们可以了解到：针对不同肿瘤选择不同的麻醉药物与麻醉方式，对于减轻围术期患者免疫功能的抑制，降低肿瘤复发与转移风险有较大意义。由于麻醉与肿瘤患者免疫功能及术后肿瘤复发和转移之间的关系十分复杂，目前仍需大量研究揭示其机制。

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