视网膜毛细血管瘤的治疗进展

胡向光，

(郑州大学第一附属医院眼科，河南 郑州 450052)

视网膜毛细血管瘤(retinal capillary hemangioma，RCH)是在视网膜、视网膜旁或视神经内部发生的良性毛细血管错构瘤[1]。尽管RCH可以作为孤立的疾病偶发，但常作为常染色体显性遗传性疾病希佩尔-林道(von Hippel-Lindau，VHL)综合征的一部分[2]。RCH的临床过程通常是渐进的，若不及时治疗，并引起多种严重并发症，结局难以预料。例如，由于肿瘤的渗出，可引起视网膜下积液和水肿；因胶质细胞增生，可引起视网膜前膜、牵拉性视网膜脱离等[3-5]。

1 RCH的发现

1894年，Collins[6]报道了具有遗传倾向、以特殊的视网膜血管生长并脱离为表现的疾病，患者为两兄妹。1904年，von Hippel再次报道了2例类似病例，在对其中1例死亡病例眼球的病理检查中发现，其视网膜病变为毛细血管瘤，表现为进行性血管增生[7]。1926年，Lindau观察到小脑和视网膜的血管瘤病理特征相同[8]。RCH患者同时合并有全身多器官良、恶性肿瘤或囊肿等，临床上常以综合征的形式呈现，即VHL综合征[9-10]。

2 RCH的临床特征

根据瘤体的位置，可将RCH分为外生型、内生型和固着型。RCH是VHL综合征中最常见的症状之一，患眼发病可能会随后出现双侧病变[11]。Sigelman[12]根据疾病进展将RCH分为5期：1)出现很小的RCH但无营养血管；2)RCH出现红色的隆起小丘并出现引流静脉；3)营养动静脉均出现并出现视网膜渗出；4)渗出部相应视网膜剥离；5)视网膜完全脱离。

3 RCH的诊断

RCH的诊断主要靠其临床特征及详细的眼底检查，包括眼底照相、荧光血管造影、光学相干断层扫描等。眼底荧光血管造影是重要的辅助诊断工具，不但可以鉴别其他眼部疾病，还能发现视网膜的微小毛细血管瘤[13]。确诊RCH后，尚需甄别是散发或是VHL综合征的一部分；VHL综合征的发生与位于染色体3p25～26区的抑癌基因-VHL基因的失活与丢失相关，一般具有明确的家族史；对于家族史虽不清楚、但并发肾上腺嗜铬细胞瘤或肾脏、胰腺、附睾囊肿或肿瘤者，仍应高度怀疑[14-15]；进行染色体检查或基因型分析，可进一步明确诊断[16]。此外，该病需与视网膜海绵状血管瘤、视网膜微动脉瘤、及视网膜血管增殖性肿瘤等疾病进行鉴别。

4 RCH的治疗

对于RCH，治疗的目标是不破坏肿瘤周围视网膜的功能，保持视力和视野。治疗方法的选择及效果一般取决于血管瘤的大小、位置及临床表现等。

4.1经典疗法经典疗法是破坏肿瘤，包括激光光凝、冷冻、放疗、光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)、手术切除瘤体。上述疗法对RCH均有明确疗效，但同时也具有相应的风险，尤其对位于视神经上或附近的瘤体，治疗效果往往欠佳[4]。

对于小型RCH，尤其是外生型RCH或RCH瘤体<1.5 PD时，首选激光光凝术[17-18]，但激光光凝术常可引起玻璃体和视网膜下出血等并发症[16]；对于接近视神经的视盘RCH，使用激光光凝术进行治疗时，由于激光多次强烈的灼伤，常损伤神经纤维层，从而引起弓形暗点[4]。

相比之下，PDT对邻近的神经结构造成最小的损伤，PDT是一种非热、光生物化学过程，可封闭特定位点的血管或破坏特定位点的肿瘤组织[19]。Sachdeva等[20]观察了PDT的疗效，超过50%的病例视网膜下液体和脂质渗出在治疗后显著改善。目前，维替泊芬PDT已经作为诱导肿瘤消退或稳定化的替代方法而被广泛应用[1]。

对于内生型RCH，尤其当瘤体直径>1.5 PD时，应选择手术切除肿瘤[17-18]。玻璃体视网膜手术可用于RCH合并黄斑前膜形成、视网膜脱离和玻璃体积血的治疗，但视力预后往往不良[21]。根据对RCH合并视网膜脱离患者的术后疗效观察，尽管在长期随访时观察到了RCH的复发，但在大多数情况下，手术确实明显改善了患眼视觉功能，玻璃体视网膜手术和RCH切除术均是治疗重度RCH的有效方法[22-23]。

4.2药物治疗至今尚无治疗RCH的特效药物。VHL的基因失活可导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达上调，促进血管瘤样病变的发生，提示，抗VEGF可能成为RCH的治疗靶点[24-26]；通过向RCH患者玻璃体腔注射贝伐单抗，已证实抗VEGF药物确实可以控制瘤体生长[25-26]。然而，对于小的、渗出少的RCH，尤其视盘附近的瘤体，玻璃体腔抗VEGF药物注射和视网膜激光可以直接作用于瘤体，起到使瘤体收缩减退的作用，但是在伴有大片视网膜下渗出和脱离的患者，由于视网膜下液和渗出的遮挡，激光和药物作用减弱，并且不能深入到瘤体的内部[27]。因此，增加药物进入大血管化病变的可能性，提高药物在作用部位的浓度和(或)延长药物持续作用的时间，如持续释放药物装置和眼内基因治疗技术，是抗血管生成药物治疗RCH的未来发展方向[28]。

普萘洛尔可有效治疗新生儿血管瘤[29]。将普萘洛尔用于RCH的治疗时，瘤体均保持稳定、无生长或新发肿瘤，提示普萘洛尔可通过阻止细胞增殖、诱导细胞凋亡延缓RCH的增殖[30]。全身系统性舒尼替尼苹果酸治疗同样可减缓晚期RCH的进展，但需进一步研究以评估其安全性及有效性[31]。

4.3联合疗法联合疗法可以解决视网膜渗出、出血和黄斑水肿并改善视力，如先向玻璃体内注射贝伐单抗，接着进行小动脉的激光光凝[32]。通过将抗VEGF与减少能量密度的PDT相结合，可以最大限度减少对神经组织的损伤[33-34]。对于玻璃体视网膜牵拉的RCH，术前1周使用抗VEGF剂和PDT术前组合疗法，玻璃体切割与视网膜前膜手术结束时使用玻璃体腔内注射曲安奈德，可以改善视觉[35]。对于RCH的治疗，联合疗法具有更广阔的应用前景。

5 预后与展望

RCH呈进行性发展，尽早发现与治疗可挽救患者的视力。虽然抗肿瘤血管生成药物的发现与开发、及其与PDT、玻璃体视网膜手术等治疗手段的联合应用已显示出积极的效果，但仍需要更系统、大样本的临床研究来验证并推广。未来，随着对RCH发生机制的深入研究，有望形成新的治疗理念。

参考文献：

[1] PAPASTEFANOU VP, PILLI S, STINGHE A, et al. Photodynamic therapy for retinal capillary hemangioma[J]. Eye (Lond), 2013, 27(3): 438-442.

[2] MAGEE MA, KROLL AJ, LOU PL, et al. Retinal capillary hemangiomas and von Hippel-Lindau disease[J]. Semin Ophthalmol, 2006, 21(3): 143-150.

[3] KUO MT, KOU HK, KAO ML, et al. Retinal capillary hemangiomas:clinical manifestations and visual prognosis[J]. Chang Gung Med J, 2002, 25(10): 672-682.

[4] MCDONALD HR. Diagnostic and therapeutic challenges Juxtapapillaryretina capillary hemangioma[J]. Retina, 2003, 23(1): 86-91.

[5] MILEWSKI SA. Spontaneous regression of a capillary hemangiomaof the optic disc[J]. Arch Ophthalmol, 2002, 120(8): 1100-1101.

[6] COLLINS ET. Intra-ocular growths (two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth probably primarily retinal, affecting both eyes)[J]. Trans Opthalmol Soc UK, 1894, 14: 141-149.

[7] 梁晨, 张军军, 陈大年.“视网膜毛细血管瘤”名称变迁探微及合理使用建议[J]. 中华眼底病杂志, 2014, 30(4): 410-412.

[8] CHEW EY. Ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease: clinical and genetic investigations [J].Trans Am Ophthalmol Soc, 2005, 103: 495-511.

[9] Chan CC, Collins AB, Chew EY. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) Disease: a review[J]. Retina, 2007,27(1):1.

[10] LONSER RR, GLENN GM, WALTHER M, et al. Von Hippel-landau disease[J]. Lancent, 2003, 361(9374): 2059-2067.

[11] WILLIAM G, KAELIN JR. The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2sensing and cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2008, 8(11): 865-873.

[12] SIGELMAN J. Retinal disease[A]. Pathogenesis, laser therapy and surgery[M]. Boston:Little Brown and Company, 1948:316.

[13] 郭慧顾, 宝文. 视盘合并双眼视网膜多发性毛细血管瘤1例[J]. 国际眼科杂志, 2012, 12(3): 596-597.

[14] MADDOCK JR, MORAN A, MAHER EA, et al. A genetic register for von Hippel-Lindau disease[J]. J Med Genet, 1996, 33(2): 120.

[15] HES FJ, FEIDBERG MA. Von Hippel-Lindau disease: strategies in earIy detection (renal-, adrenal-, pancreatic masses)[J]. Eur Radiol, 1999, 9 (4): 598-610.

[16] SALAZAR R, GONZáLEZ-CASTA O C, ROZAS P, et al. Retinal capillary hemangioma and von Hippel-Lindau disease: diagnostic and therapeutic implications[J]. Arch Soc Esp Oftalmol, 2011, 86(7): 218-221.

[17] 赵艳丽, 胡力中, 粱军, 等. 视网膜毛细血管瘤手术切除及激光光凝治疗观察[J]. 中华实用眼科杂志, 2010, 28(3): 249-252.

[18] 黄永盛, 梁小玲. 视网膜血管瘤分期及治疗效果观察[J]. 中华眼底病杂志, 2008, 24(2): 107-110.

[19] ATEBARA NH. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy[J].Am J Ophthalmol, 2002, 134(5): 788-790.

[20] SACHDEVA R, DADGOSTAR H, KAISER PK, et al. Verteporfin photodynamic therapy of six eyes with retinal capillary haemangioma[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(8): 334-340.

[21] GARCIA-ARUMJ, SARAROLS LH, CAVERO L, et al. Therapeutic options for capillary papillary hemangiomas[J]. Ophthalmology, 2000, 107(1): 48-54.

[22] GAUDRIC A, KRIVOSIC V, DUGUID G, et al. Vitreoretinal surgery for severe retinal capillary hemangiomas in von Hippel-Lindau disease[J]. Ophthalmology, 2011, 118(1): 142-149.

[23] AVCI R, YILMAZ S, INAN UU, et al. Vitreoretinal surgery for patients with severe exudative and proliferative manifestations of retinal capillary hemangioblastoma because of von Hippel-Lindau disease[J]. Retina, 2017, 37(4): 782-788.

[24] VON BUELOW M, PAPE S, HOERAUF H. Systemic bevaeizumab treatment of a juxtapapillary retinal Haemangioma[J]. Acta Ophthalmol Scand, 2007, 85(1): 114-116.

[25] ACH T, THIEMEYER D, HOEH AE, et al. Intravitreal bevacizumab for retinal capillary haemangioma: longterm results[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(4): 137-138.

[26] DAHR SS, CUSICK M, RODFIGUEZ-COLEMAN H, et al. Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy with pegaptanib for advanced von Hippel-Lindau disease of the retina[J]. Retina, 2007, 27(2): 150-158.

[27] WONG WT, LIANG KJ, HAMMEL K, et al. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease[J]. Ophthalmology, 2008, 115(11): 1957-1964.

[28] WONG WT, CHEW EY. Ocular von Hippel-Lindau disease: clinical update and emerging treatments[J]. Curr Opin Ophthalmol, 2008, 19(3): 213-217.

[29] LÉAUTÉLABRÉZE C, DUMAS DLRE, HUBICHE T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2649-2651.

[31] KNICKELBEIN JE, JACOBSEL N, WT WONG, et al. Systemic sunitinib malate treatment for advanced juxtapapillary retinal hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease[J]. Ophthalmol Retina, 2017, 1(3): 181-187.

[33] AGARWAL A, KUMARI N, SINGH R. Intravitreal bevacizumab and feeder vessel laser treatment for a posteriorly located retinal capillary hemangioma[J]. Int Ophthalmol, 2016, 36(5): 747-750.

[34] MENNEL S, MEYER CH, CALLIZO J. Combined intravitreal anti-vascular endothelial growth factor (Avastin) and photodynamic therapy to treat retinal juxtapapillary capillary haemangioma[J]. Acta Ophthalmol, 2010, 88(5): 610-613.

[35] ZIEMSSEN F, VOELKER M, INHOFFEN W, et al. Combined treatment of a juxtapapillary retinal capillary haemangioma with intravitreal bevacizumab and photodynamic therapy[J]. Eye, 2007, 21(8): 1125-1126.