儿童急性单核细胞白血病口腔黏膜损害继发感染1例

吴晓东,,

(1.郑州大学附属儿童医院、河南省儿童医院、郑州儿童医院，河南 郑州 450053；2.许昌职业技术学院，河南 许昌 461000；3.河南省中医药研究院，河南 郑州 450004)

1 病例资料

患儿，男，11岁，因“确诊急性单核细胞白血病1 a余，复发1周”入院。1 a余患儿因“发热、下肢疼痛”入我院，查骨髓细胞学：原幼单核细胞+幼稚单核细胞占56.8%，免疫分型：R3门内细胞约占全部有核细胞的36.9%，确诊为急性单核细胞白血病。1周前骨髓细胞学示骨髓增生活跃，单核细胞异常增生，占28.6%，原幼单核细胞占20.8%；骨髓MRD：表型异常细胞比值约10.9%，提示本病复发。入院查体：体温36.3 ℃，呼吸17次/min，脉搏82次/min，血压96/53 mmHg，体质量52 kg。查体未见明显异常。实验室检查：肝功能：谷丙转氨酶 359.5 u·L-1，谷草转氨酶122.0 u·L-1，明显升高，提示肝损害，肾功能、心肌酶、电解质、血糖未见明显异常。外周血细胞形态：中性粒细胞百分比51.0%，淋巴细胞百分比42.0%，单核细胞百分比5.0%，嗜酸性粒细胞百分比2.0%。淋巴细胞亚群：T淋巴细胞(CD3+)93.0%，T4淋巴细胞(CD3+CD4+)61.0%，NK细胞(CD16+56+)3.0%，B细胞(CD19+)2.0%示免疫功能紊乱。

患儿骨髓检查提示疾病复发，予2016年4月18日行HAE方案化疗(高三尖杉酯碱3 mg·m-2·d-1，d1～7；阿糖胞苷200 mg·m-2·d-1，q12 h，d1～7；依托泊苷100 mg·m-2·d-1，d1～3)，同时碱化、水化、保肝、止吐等辅助化疗。化疗期间患儿出现发热、偶咳，考虑支气管炎给予头孢哌酮舒巴坦抗感染，体温及咳嗽较前好转，颜面部、前胸、后背及四肢皮肤发红，伴痒感，考虑过敏相关，停用头孢哌酮舒巴坦后皮疹消退。2016年5月1日患儿粒细胞缺乏伴发热，给予亚胺培南西司他丁抗感染。2016年5月2日患儿面部出现肿块，考虑口腔黏膜继发感染相关，加用万古霉素、奥硝唑抗感染，患儿面部感染未见明显好转。2016年5月4日体温38.5 ℃，再次出现发热，颜面部肿块较前增大，给予伏立康唑预防真菌感染。2016年5月9日加用左氧氟沙星抗感染，输注血小板预防出血、重组人粒细胞集落刺激因子升高白细胞等对症治疗，患儿体温好转，面部感染较前好转。

2 讨论

急性白血病是造血组织中某一系统的血细胞过度增生，浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现的恶性血液病，是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的1/3，包括急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病[1]。其中，急性髓系白血病约占儿童白血病的30%，是一组在形态学、细胞遗传学、分子生物学、免疫分型及临床表现上均存在明显差异的异质性疾病[2]。急性髓系白血病有M0、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7等7个分型，该患儿是急性单核细胞白血病，属于急性髓系白血病的M5型。

儿童急性白血病目前主要的治疗手段依然是化疗，而化疗的关键主要在于早期诱导缓解阶段。在早期诱导治疗阶段，临床上多采用大剂量、多药联合的化疗方案，尽可能在短期内迅速大量地杀死白血病细胞，恢复骨髓的造血功能。但是，化疗药物在大量杀灭白血病细胞的同时也必然会对正常细胞产生损害，特别是代谢比较旺盛的一些细胞，如血细胞、表皮及黏膜细胞等。除了其他类型急性白血病常见的一些临床表现外，急性单核细胞白血病比较典型的临床表现还有皮肤、黏膜的改变，齿龈增生、肿胀、出血、溃疡及坏死明显，这是急性单核细胞白血病M5型最具特征性的表现。

白血病患儿骨髓中的原始细胞及幼稚细胞大量增殖，浸润患儿的口腔黏膜，导致充血水肿，甚至糜烂溃疡[3]。口腔黏膜的新陈代谢比较旺盛，更容易受到化疗药物的损伤。口腔溃疡是急性白血病儿童化疗中一种常见的并发症，其导致的疼痛常常会使患儿难以忍受，影响患儿的生活质量，严重者可诱发全身感染，危及患儿的生命。另外，化疗期间化疗药物的应用会进一步降低患儿的免疫力，在一定程度上抑制患儿口腔黏膜的再生能力，延缓口腔黏膜愈合[4]。相关报道指出，化疗药物如柔红霉素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等均可不同程度损伤口腔黏膜，导致口腔溃疡，大剂量化疗的患者口腔溃疡的发生率超过75%[5-6]。因此，加强对急性白血病化疗患儿口腔溃疡的预防及治疗具有重要的意义。

在中性粒细胞减少的白血病患儿中，溃疡性黏膜损伤可以伴发危及生命的并发症。患儿口腔黏膜损伤严重时可使呼吸道受损，会使口腔和胃肠道来源的机会性感染增多，从而引起菌血症和败血症。儿童急性白血病目前主要治疗手段仍是化疗，化疗会对口腔和胃肠道黏膜产生长期的黏膜毒性。黏膜变薄是后期影响的特征，最终会导致慢性非愈合性溃疡，在严重的情况下还会导致软组织和骨坏死。胃肠道损伤若不及时干预并进展到晚期，可能会引起胃肠道梗阻、坏死和穿孔。这些损伤相较于成人给儿童带来的后果更加严重，软组织和骨组织发育受损会对处于生长期的儿童产生终生影响，可能会导致永久性骨关节功能障碍。因此，临床上需要认真了解口腔黏膜损伤的相关危险因素，了解可能引发的严重后果，并且要更好识别出高危患儿，做好有效预防和治疗以减少不良反应的发生。

本例患儿1 a前确诊急性单核细胞白血病，本次入院复查相关指标提示复发。入院后，采用HAE方案进行化疗。化疗期间，查体示口腔左侧出现散在溃疡，嘱患儿家属做好口腔护理，口泰溶液进行漱口，制霉菌素甘油局部涂抹。化疗结束第8天患儿粒细胞缺乏伴发热，给予亚胺培南西司他丁抗感染。化疗结束第9天，颜面部出现肿块，结合彩超考虑口腔黏膜损伤诱发的局部感染，加用万古霉素、奥硝唑抗感染，患儿面部感染未见明显好转。化疗结束第11天，体温38.5 ℃，再次出现发热，颜面部肿块较前增大，给予伏立康唑预防真菌感染。化疗结束第16天，体温仍有反复，热峰39.0 ℃，经家属知情同意后加用左氧氟沙星进行抗感染治疗。体温得到控制，继续抗感染治疗。

患儿血常规示白细胞计数0.24×109·L-1，中性粒细胞计数0.06×109·L-1，提示粒细胞缺乏，免疫功能低下，易受细菌感染。根据《2016年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》推荐，低危患儿可以在门诊或住院接受口服或静脉注射抗菌药物的经验性初始治疗；高危患儿抗菌药物应用必须是能覆盖铜绿假单胞菌及其他严重的革兰阴性菌类的广谱抗菌药物[7-8]。患儿皮肤及软组织感染推荐联合用药方案，其初始经验性用药应列入高危患儿，应选用覆盖铜绿假单胞菌和革兰氏阴性菌，同时兼顾到革兰氏阴性菌的广谱类抗菌药物[7]。患儿查体显示口腔溃疡、左侧面部红肿，其感染指征明确，应该将其列入高危组。该患儿初始治疗选用碳青霉烯类药物亚胺培南西司他丁，同时达到覆盖阳性菌、阴性菌的作用。患儿体温未控制，左侧面部出现肿块，考虑口腔黏膜损伤诱发的局部感染，加用万古霉素、奥硝唑，覆盖MRSA及厌氧菌。联合治疗1周后，体温仍未控制，病原学检验未检出，不排除多重耐药菌感染，调整治疗方案，更换亚胺培南西司他丁为左氧氟沙星抗感染治疗。《2016年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》指出，既往有产碳青霉烯酶菌或耐药非发酵菌定植或感染史者，建议选择β-内酰胺酶抑制剂复合制剂联合磷霉素、替加环素等，而左氧氟沙星属于氟喹诺酮类抗菌药物，由于其对软骨的损害，不推荐用于儿童[7]。

侵袭性真菌病在急性白血病合并感染患儿中的发病率逐年增加，这也是造成急性白血病患儿死亡的主要原因之一。侵袭性真菌病以念珠菌和曲霉菌为主[9]。白色念珠菌是一种机会性致病菌，经常在皮肤和口腔黏膜上发现。口腔黏膜是口腔中对抗真菌感染最重要的防御屏障，但是在化疗患儿中，若中性粒细胞减少并伴有口腔溃疡，真菌就可能会引起局部和全身感染。治疗不及时，会导致严重的并发症甚至死亡，因此在临床上及时发现和治疗真菌感染十分重要。该患儿化疗结束第11天，体温仍未控制，且颜面部肿块较前增大，给予伏立康唑预防真菌感染。患儿临床症状未有改善，结合患儿情况，可使用抗真菌药预防真菌感染。《儿童血液系统疾病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议》指出，念珠菌菌血症的治疗首选棘白菌素类或两性霉素B脂质体，次选氟康唑或伏立康唑。口咽部念珠菌病：首选氟康唑或棘白菌素类，或两性霉素B去氧胆酸盐，可选伊曲康唑口服液、泊沙康唑、伏立康唑[10]。

总之，白血病患儿在化疗过程中发生继发感染，一般会感染重、病程长，治疗难度加大，不及时诊断和治疗，会危及患儿生命。对合并口腔黏膜损伤的患儿，要及时对口腔黏膜分泌物进行培养，根据药敏结果调整治疗方案，合理使用抗菌药物，可以及时控制感染避免病情的进一步加重。对于需要长期应用抗菌药物或化疗药物的白血病患儿，临床医生应引起警惕，及时做好相关预防及治疗工作。

参考文献：

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[3] 赵芸,郭妍妍,张春霞,等.小儿急性白血病化疗治疗并发口腔溃疡的影响因素分析[J].癌症进展,2017,15(1):97-99.

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[5] 陈丹,何肇晴.核黄素磷酸钠治疗多西他赛化疗后口腔溃疡的疗效分析[J].实用临床医药杂志,2013,17(21):132-133，136.

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[10] 中华医学会儿科学分会血液学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童血液系统疾病及恶性肿瘤侵袭性真菌病诊疗建议[J].中华儿科杂志,2014,52(6):426-429.