西安市社区脑卒中高危人群血浆同型半胱氨酸水平与血压的相关关系

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高血压病是动脉粥样硬化及心脑血管病最重要的危险因素之一，是中老年人群中的一种常见慢性病，研究估计中老年人高血压病终身发病率女性高达90%，男性高达80%[1]。长期的血压升高可引起多种血管结构及功能的损害，如大动脉粥样硬化、小动脉硬化、毛细血管减少、脑血管调节功能受损等[2-6]，相当部分未严格控制的高血压病人随着疾病进展发生冠心病及脑卒中等严重并发症。一项全球范围内的大型流行病学调查显示，高血压不仅与心血管病的发生密切相关，且显著增加心血管病的病死率[7]。

越来越多的研究证实，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)也是重要的血管危险因素之一，多项流行病学调查证实HHcy与大血管顺应性下降[8]、无症状性颈动脉硬化[9-11]、心血管病[12]、脑卒中[12-14]密切相关，且可能影响心脑血管病病人的病死率[12]。有研究提示，高血压病、HHcy对血管损害除了各自主效应以外，可能还存在协同效应，即血浆同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平升高可能强化高血压对血管的损害作用，显著增加高血压病人心脑血管病的风险及不良预后[11，15- 16]。目前国内外已有多部脑卒中一、二级预防管理指南明确将HHcy列为重要的血管危险因素[17- 18]。

近年来部分研究提示HHcy与高血压病的患病风险呈正相关，但是目前尚有争议[19- 20]，此外在不同种族间血浆Hcy水平与血压的关系也可能存在差异[21]，而目前大多研究数据来源于欧美人群，在中国人群中以社区人群为基础大样本人群调查尚比较少。以HHcy进行干预具有简单、廉价的特点[22]，了解血浆Hcy与心脑血管病及其重要危险因素(如高血压)之间的关系具有较大的临床价值。本研究以2012年8月—2012年12月参加西安市雁塔区“卫计委脑卒中筛查与防治”项目的脑卒中高危人群作为研究对象，分析血浆Hcy水平与血压之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以社区脑卒中高危人群为基础进行横断面研究，研究对象来源于2012年8月—2012年12月参加西安市雁塔区“卫计委脑卒中筛查与防治工程”的脑卒中高危人群。入组标准：西安市雁塔区电子城社区、二六二社区、长延堡社区和丈八路社区常住人口；年龄≥40岁，即1971年12月31日前出生者；已参加“卫计委脑卒中筛查与防治工程”，且根据《2012年卫计委脑卒中筛查与防治工程技术方案》，脑卒中风险筛查结果为高危，即具有高血压病、糖尿病、血脂异常、房颤或心瓣膜病、吸烟、运动缺乏、超重[体重指数(BMI)≥26 kg/m2]、卒中家族史中任意3项及3项以上者，或既往有脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)病史者；同意采静脉血测定血浆Hcy水平；同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：正在服用叶酸、维生素B6或维生素B12者；存在继发性高血压病病人；血样标本发生溶血且拒绝再次采血者。符合入组标准者共1 392人，其中233人血样发生溶血、18人因存在排除标准中任意一项被排除在外，实际纳入分析人数为1 141人。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 采用面对面现场调查方式，统一调查问卷，收集一般信息(性别、年龄、文化程度)、生活方式(吸烟、饮酒、体育锻炼)、既往疾病史(脑卒中、TIA、高血压病、冠心病、房颤、糖尿病、血脂异常、继发性高血压病)、家族史(脑卒中家族史、高血压家族史、糖尿病家族史、冠心病家族史)，药物使用情况(降压药物、降糖药物、调脂药物、抗血小板药物、抗凝药物、叶酸、维生素B6、维生素B12等)，进行必要的体格检查(身高、体重、收缩压、舒张压、脉率)，同时采集空腹血测定空腹血糖、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血清Hcy水平。调查者由西安交通大学第一附属医院神经内科医生或研究生构成，在调查开始前经过统一培训。

1.2.2 测量指标 高血压病根据研究对象自我报告，参照《中国高血压病防治指南2010》[23]，将经二级以上医院确诊者，或正在服用降压药物者，或者未服用降压药物情况下基层社区卫生服务机构3次及以上非同日血压升高者(收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg)定义为存在高血压病。现场血压测量由调查者完成，血压测定采用水银式血压计，测量前安静休息5 min，30 min内无剧烈运动、吸烟、饮茶、饮用咖啡，测量2次求平均值，两次之间间隔2 min。

空腹血糖、血脂(TC、TG、LDL-C、LDL-C)、血浆Hcy水平测定由西安交通大学第一附属医院检验科完成。晨空腹采集肘静脉血，血浆Hcy水平测定采用循环酶法。根据美国心脏病协会制定的标准[24]，将血浆Hcy水平>15 μmol/L定义为HHcy，血浆Hcy水平在(16～30)μmol/L定义为轻度升高，(31～100)μmol/L定义为中度升高，>100 μmol/L定义为重度升高。因本研究重度升高者较少，分组时将中度升高与重度升高个体合并为中重度升高(≥31 μmol/L)。

2 结 果

2.1 临床资料特征性分析 共有1 141人研究对象纳入本研究，其中男性461人(40.4%)，年龄40岁～90岁(64.31岁±9.81岁)，高血压病625人，非高血压病516人，规律或间断服用降压药物者513人，未服用降压药物者(含非高血压病者以及未服药的高血压病者)628人。收缩压(138.34±20.46)mmHg，舒张压(83.76±11.53) mmHg，平均动脉压(101.95±12.97) mmHg呈正态分布。血浆Hcy水平呈偏态分布16(12，22) μmol/L，HHcy者532人(46.6%)，轻度升高者478人(41.9%)，中重度升高者131人(11.5%)。其他协变量情况具体见表1。

表1 研究对象临床资料及影响高血压病的单因素分析

2.2 血浆Hcy水平与血压的单因素分析

2.2.1 不同血浆Hcy水平下高血压病患病率分析 在正常血浆Hcy组、血浆Hcy轻度升高组、血浆Hcy中重度升高组高血压患病率存在统计学意义(50.0% vs 58.4% vs 61.1%，P=0.009)，血浆Hcy轻度升高组(P=0.008)、血浆Hcy中重度升高组(P=0.023)高血压患病率高于正常血浆Hcy组，差异具有统计学意义。详见图1。

注：参照两两比较各组，* P<0.05，** P<0.01，*** P<0.001。

图1各组血浆Hcy水平与血压的单因素分析

2.2.2 不同血浆Hcy水平下现测血压的差异分析 考虑到降压药物对现测血压的干扰，本研究分别在总人群、无降压药物亚组、正在服用降压药物亚组中作了比较。如图1所示，在无降压药物亚组中，3组间SBP有统计学意义(127.92 mmHg vs 135.15 mmHg vs 137.86 mmHg，P3组间<0.001)，血浆Hcy轻度升高组(P<0.001)、血浆Hcy中重度升高组(P<0.001)SBP高于血浆Hcy正常组，差异具有统计学意义；而正在服用降压药物亚组中，3组间SBP无统计学意义(见图1B)。DBP(见图1C)、MABP(见图1D)结果与SBP结果类似。

在未使用降压药物人群中，血浆Hcy水平升高者，现测血压(SBP、DBP、MABP)显著高于血浆Hcy水平正常者，而正在服用降压药物人群中，现测血压在不同血浆Hcy水平组间无统计学意义。

2.2.3 Spearmen秩相关分析 在无降压药物亚组中，现测血压(SBP、DBP、MABP)与血浆Hcy水平显著正相关，而正在服用降压药物亚组，现测血压与血浆Hcy水平无显著相关性(见表2)。

表2 血压水平与血浆Hcy水平的Spearmen秩相关分析

2.3 血浆Hcy水平与高血压病的多因素Logistic回归分析(见表3) 以有/无高血压病作为因变量，以HHcy为自变量，以其他潜在混杂因素为协变量。为分析HHcy与高血压病的相关性，以纳入本研究的所有个体为研究对象，以有/无高血压病作为因变量，以HHcy为自变量，以其他潜在混杂因素为协变量建立logistic回归模型。结果如表3所示，HHcy(OR=1.411，95%CI 1.076～1.851，P=0.013)与高血压病正相关，具有统计学意义。

表3 影响高血压的多因素Logistic回归分析

2.4 血浆Hcy水平与现测血压的多因素线性回归分析(见表4) 分别以现测收缩压、舒张压、平均动脉压为因变量，以高Hcy血症为自变量，或将血浆Hcy水平3分类(血浆Hcy正常组、血浆Hcy轻度升高组、血浆Hcy中重度升高组)，以血浆Hcy正常组为参照设置亚变量。其他协变量同表3 Logistic回归模型。分析血浆Hcy水平与现测血压的关系，以无降压药物亚组为研究对象建立多因素线性回归模型，模型具体建立方式见表4。在无降压药物亚组人群中，HHcy(β=5.564，P<0.001)与SBP显著正相关；将HHcy换成3分类资料，血浆Hcy正常组、血浆Hcy轻度升高组、血浆Hcy中重度升高组)后，血浆Hcy升高，血浆Hcy轻度升高组(β=5.096，P=0.001)，血浆Hcy中重度升高组(β=7.686，P=0.003)与SBP仍显著正相关。血浆Hcy水平与DBP、MABP的关系同SBP类似。正在服用降压药物亚组中分析，现测血压与血浆Hcy水平的关系，单因素与多因素分析均未发现两者之间存在显著的相关性。

表4 影响现测血压的多因素线性回归分析

3 讨 论

本研究以参加西安市雁塔区“卫计委脑卒中筛查与防治”项目的脑卒中高危人群作为研究对象，分析发现HHcy与高血压病之间显著正相关，HHcy者高血压病患病风险较高。在未服用降压药物人群中，血浆Hcy水平与现测血压显著正相关，在正在服用降压药物的人群中，受降压药物影响，两者之间的关系消失。

本研究是一项以中国陕西省西安市社区脑卒中高危人群为研究对象的横断面调查。既往相关调查多来源于欧美人群[19-21]，近年来也有几项以中国人群为基础的关于HHcy的流行病学调查[25- 26]，但大多关注血浆Hcy水平的分布及其影响因素，关注血浆Hcy水平与血压之间关系的社区人群为基础流行病学调查资料尚比较少。

本研究为血浆Hcy水平与血压之间的关系，补充了中国西北地区的人群数据。首先以全部研究对象为基础，分析HHcy与高血压病的关系；其次，考虑到降压药物对现测血压存在明显的干扰，通常难以通过统计学良好校正，因此排除正在服用降压药物者，以无降压药物使用人群为研究对象，分析血浆Hcy水平与现测血压之间的关系，充分考虑了重要的混杂因素。本研究将高血压病、现测血压作为主要血压参数，获得了一致的研究结果，提高了研究结果的可靠性。

以欧美人群为基础的横断调查中，尽管有部分研究结果未发现血压与血浆Hcy水平之间存在显著相关性[21，27]，但是相对于阴性结果，更多大样本调查提示两者之间存在正相关关系[28-30]，其中有一项关于以早产儿为研究对象的调查分析，提示甚至在早产儿中血压与血浆Hcy水平也存在正相关关系[31]。但是关于两者之间是否存在因果联系，或者仅仅只是伴随关系，则未有定论。关于血浆Hcy水平与高血压病之间相关性的纵向研究数据尚比较缺乏，现有的纵向研究大多未发现基线血浆Hcy水平与随访结束时高血压病之间存在相关关系[32- 33]。尽管在横断面上，两者之间的关系得到基本肯定，遗憾的是，多项高质量的随机对照试验未发现干预血浆Hcy水平对血压存在显著的影响[34- 35]。此外，与血浆Hcy水平密切相关的最重要遗传标记物四氢叶酸还原酶(MTHFR)，已经证实其单核苷酸位点C667T基因多态性与血浆Hcy水平显著相关，但是关于MTHFR C667T基因多态性与血压水平之间的关系仍有争议[19，29，36- 37]。本研究是一项基于中国西北地区人群的横断面调查，目前已发现的横断面研究结果支持其他研究的结果，即高Hcy血症与高血压病显著相关，后续研究中需要进一步随访确认是否存在因果联系。

尽管目前仍不能肯定血浆Hcy水平升高是高血压的病因，但是现有的临床研究和基础研究提示，血浆Hcy水平升高导致血压升高有一定的生物学合理性，HHcy可能通过以下几个方面导致血压升高。多项基础研究提示HHcy可能通过氧化应激损害血管内皮细胞功能，导致内皮细胞依赖性血管舒张压功能受损[38-40]，人群研究发现补充叶酸可改善内皮细胞功能[41]。HHcy可能促进细胞外基质沉积、平滑肌细胞增殖、血管重构[42- 43]，最终导致动脉硬化和血管狭窄。HHcy可能损害肾功能，引起肾小球硬化[44- 45]，不过目前肾小球硬化以及肾功能损伤是否介导血浆Hcy水平与血压之间的关系仍有待证实。上述分析是基于既往研究的一些推测，关于血浆Hcy水平与高血压病之间的具体机制仍有待进一步研究证实。

本研究在研究设计、统计分析阶段充分考虑并尽量避免调查偏倚，但仍存在部分不足之处。本研究是一项横断面调查，证实因果关系的能力弱。高血压病的诊断主要依靠病人的自诉，可能会存在一些研究对象合并高血压但是不知情导致的研究误差，考虑到这个因素，本研究除了将有无高血压病作为主要的血压参数外，也考虑了现测血压与血浆Hcy水平的关系，得到了一致的结果，佐证尽管可能存在偏倚，但可能不影响高血压病与HHcy之间的正相关的定性结果。理想的研究方案是通过动态血压监测对研究对象进行确诊，但是存在花费高、研究对象不配合的问题，后续希望通过随访对研究对象进行高血压病的准确诊断。

西安市雁塔区脑卒中高危人群HHcy与高血压病之间显著正相关，HHcy者高血压病患病风险较高。在未服用降压药物人群中，血浆Hcy水平与现测血压显著正相关，在正在服用降压药物的人群中，受降压药物影响，两者之间未见显著相关性。

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