体外循环对小儿内分泌系统的影响

童媛媛，刘晋萍

内分泌系统是由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统，它与神经系统紧密联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境的相对稳定。内分泌系统分泌的激素调节机体的新陈代谢、生长发育、生殖和免疫等过程。体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）是一种非生理循环，异物接触、缺血、低温、手术创伤等因素影响，使机体的激素分泌产生一系列变化。研究CPB期间这些激素浓度的变化规律，可为使用人工合成激素的必要性及剂量提供理论依据，指导临床更好的调节机体内环境的稳态，提高围术期对患儿的管理，达到更好的预后。与成人相比，小儿尤其是婴幼儿代谢系统的不成熟，很多腺体仍处于生长发育阶段，单一根据成人的研究结果来指导小儿是不安全合理的。

1 应激类激素

CPB是一种非生理的过程，CPB期间机体创伤反应增强、炎症系统被激活、循环管道对机体产生影响，首先激发机体应激反应，心脏病手术应激反应的大小变化多端，受患者的年龄、低温的程度、CPB时间与深低温停循环、麻醉方式的影响。

1.1 儿茶酚胺类激素 包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺，应激反应中，前两者发挥主要作用，提高机体的警觉，减少应激产生的伤害。使心肌收缩力加强、兴奋性增高，传导加速，心输出量增多。

CPB手术期间肾上腺素、去甲肾上腺素显著增高［1］。Yamashita测定了9名心脏病CPB患儿的血浆肾上腺与去甲肾上腺素浓度，与成人组相比较，婴幼儿组儿茶酚胺类激素增高更显著［2］。Sun等研究得出心脏手术中儿茶酚胺的分泌呈年龄相关性，年龄越小的小儿血清儿茶酚胺类水平越高，原因可能是：代谢系统的不成熟或重新摄取或两者同时存在导致在恢复血流灌注后血中儿茶酚胺迅速增高［3］。Firmin发现CPB降温期间，虽然有血液稀释、低血压及非搏动性灌注等对机体而言的极强刺激因素存在，但由于低温对交感-肾上腺系统的抑制，使儿茶酚胺没有过于升高；而在CPB复温阶段，随温度不断升高，交感神经活性逐步恢复，机体应激反应较降温期及低温期明显增强，血浆儿茶酚胺水平大辐增高［4］。Mori等研究发现搏动组中去甲肾上腺素的升高受到抑制，搏动性灌注会抑制机体的儿茶酚胺类应激反应［5］。Naguib等前瞻性随机双盲研究，研究麻醉方式对应激反应的影响，在此项队列研究中，低芬太尼组（10 mg／kg）有最强烈的应激反应、更多的不良凝血事件和液体输入，高芬太尼组（25 mg／kg）可降低应激反应的程度［6］。

1.2 皮质醇

1.2.1 CPB中分泌变化 机体突然受到强烈刺激时，通过下丘脑引起血中促肾上腺皮质激素浓度迅速升高，糖皮质激素大量分泌，可直接作用于心肌组织，增加心排出量，可使血容量维持正常，加强儿茶酚胺的缩血管作用，并增加肾素一血管紧张素Ⅱ的生成，因而有维持正常心血管功能和血压的作用。CPB开始前机体内就有皮质醇水平的增高，CPB期间因为低温和血液稀释作用减少了内分泌腺体的血流且由于氧合器导致的激素变性，皮质醇浓度没有变化，在复温和恢复自主血流时，皮质醇浓度再次增高［7］。是否采用搏动性灌注对皮质醇的分泌不产生影响［8］，与 CPB 及深低温停循环时间也无关［9］。

1.2.2 治疗争议目前常在CPB围术期使用人工合成类固醇激素，但往往造成严重的消化道出血等副作用，尤其是婴幼儿，有时甚至危及生命。许多儿童先天性心脏手术接受围手术期糖皮质激素治疗，其目的是减少术后炎症和CPB后毛细血管渗漏综合征。在新生儿、婴幼儿、小儿的围术期管理中，皮质醇的应用方法和效果也不尽相同。Graham等人进行的一项前瞻性研究中，将实验组36例新生儿采用双倍剂量分别于术前8 h和术中给药［10］；32例新生儿仅术中使用，每次使用剂量均为30 mg／kg。结果实验组术前促炎细胞因子水平降低，抗炎细胞因子水平增高，但效果并不能持续至术后，双倍剂量不能改善患儿的术后炎症标记物的表达。已有的三项关于婴幼儿的研究提示，先天性心脏病手术后补充糖皮质激素可能有益，即可以减轻低心排出量综合征、机体的炎症反应、减少左室短轴缩短率、正性肌力药物评分及液体的需求、改善氧合及插管时间［11-13］。Mukhtar等人证实手术期间使用地塞米松，会降低心率及平均动脉压及应激反应的标志激素，皮质醇、儿茶酚胺类、血糖，提示术中使用地塞米松会降低外科手术和CPB之后的血流动力学和神经内分泌反应［14］。然而Pasquali等人在一项多中心回顾性研究中再次提出，并未在使用皮质醇的患者中发现益处，且很有可能与增加的发病率有关，尤其是在低风险的患儿［15］。目前对于皮质醇在围术期的应用及剂量还存在争议，需要更进一步完善相关研究以指导临床。

2 主要血糖调节激素

由于胰岛素的抵抗、升糖激素（胰高血糖素、糖皮质激素、儿茶酚胺类激素、生长激素等）的分泌增加及强烈的应激反应等因素的存在，患儿会出现显著的血糖增高。Kucera等研究发现低温循环期间会出现显著的高血糖，并一直持续到手术结束，甚至是术后1 h，血糖水平在术后17 h恢复至正常［16］。Floh等人回顾分析了平均年龄在2.7岁、平均体重是12.6 kg的299名患儿，其中85%发生高血糖，CPB后6 h比例达到最高［17］。高血糖会带来全身各器官系统的损害，与成人不同的是，在先天性心脏病患儿中，糖尿病患者显著低于成年人，儿童糖原储备能力弱，糖异生酶缺乏，加上手术禁食、疾病等影响，高血糖或低血糖都会发生，两种情况均会导致患儿不良的临床结局。

2.1 胰岛素

2.1.1 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗指胰岛素在促进组织细胞摄取和利用葡萄糖时，需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态。Floh等人做的一项单中心回顾性研究中，患儿手术后血浆胰岛素水平增高，但胰岛素／血糖比值降低，提示血糖的增高可能与胰岛素抵抗有关。炎性介质如白介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子α会单独或者协同作用导致胰岛素抵抗，通过抑制胰岛素的信号传导机制，降低胰岛素的敏感性并促进游离脂肪酸的形成［17］。脂连蛋白是脂肪细胞分泌的生理活性物质，能激活、提升人体对胰岛素的敏感性，减轻炎症的作用，在CPB期间脂连蛋白显著下降，脂连蛋白下降与炎症及胰岛素抵抗标志物成明显的负相关［18］。

2.1.2 高血糖治疗争议及进展 Vlasselaers团队首先对CPB患者采用严格的血糖控制，结果死亡率降低了3.1%，可能与减少了致死性的神经系统和肺脏损坏，或者与降低炎症有关；在小儿患者采用严格的血糖控制可能会降低继发器官的非恢复性损伤及重要器官的缺血再灌注损伤；于此同时所有患者中有四分之一发生了低血糖反应，导致患儿远期神经系统的损害［19］。但是在一项多中心随机对照研究中纳入了1 369例重症患儿，694人采用严格的血糖控制，675人行传统的血糖治疗。在严格血糖控制组严重低血糖发生率更高（7.5%vs 1.5%， P ＜0.0001），严格的血糖控制不会导致主要的不良事件，但低血糖事件发生率会增加，低血糖事件会增加远期神经系统的并发症及死亡率，提出传统的控制血糖的技术是有效的，不需要施行严格的血糖控制［20］。De Betue等人认为既然胰岛素使用与否难以平衡，于是尝试对患儿输入低于临床实践中标准的葡萄糖浓度，患儿分成两组，一组接受4 h低糖［2.5 mg／（kg·min）］另一组输入标准糖［5.0 mg／（kg·min）］，结果减少输葡萄糖会降低术后高血糖的发生，但不会导致低血糖或蛋白质代谢会促进肝糖原的酵解，提议减少在术中输葡萄糖，从而减少对胰岛素的使用及术后高血糖血症的发生［21］。另有研究提出CPB之后会出现代谢解偶联，即同时存在高血糖血症与高乳酸血症，患者分为使用胰岛素的治疗组和未使用胰岛素的治疗组，胰岛素治疗组高血糖持续时间短，但是两组高乳酸血症转归时间、辅助通气时间、住院时间、再入院与再手术比例都没有显著差异，提示CPB之后高血糖解偶联的高乳酸血症不需要特殊的治疗，可以自发痊愈［22］。目前的研究结果提示，轻度高血糖可能对患儿预后有利，在不同年龄组儿童中会有不同的标准，需要更深入的研究并制定指南。

2.2 胰高血糖素 胰高血糖素是一种由胰脏胰岛α-细胞分泌的激素，对维持血糖的平衡具有重要的作用。Yao等人对13例患儿进行回顾性观察性研究得出CPB期间胰高血糖素没有变化［23］，Lichtenberg对9名体重低于10 kg的患儿中观察再次证实了此结论［24］。Mori测定搏动性灌注对碳水化合物代谢的影响，总共40例患儿（20例搏动组、20例非搏动组），两组间胰高血糖素无显著差异［5］。

3 水盐调节激素

3.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS） RAAS是人体内重要的体液调节系统，既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。CPB会导致RAAS的激活，CPB期间激活RAAS的因素有平均动脉压降低、失血、主动脉阻断、心房排空，以及器官血流重新分布、交感肾上腺系统兴奋和儿茶酚胺分泌增多等，这些均使肾血管收缩、肾灌注压和肾血流量降低，刺激入球小动脉压力感受器或肾神经，促使肾素释放而激活RAAS。Bourgeois等发现先天性心脏病患儿术前肾素活性正常，术中显著升高，术后12 d仍会有显著的增高，6～8周才恢复正常［25］。下丘脑-肾上腺系统的活性及RAAS的活性在复温阶段达到最高峰，随后逐渐降低。深低温CPB比常温CPB对神经激素调节的影响更显著，可能是由于大血管的血流骤停对外周代谢产生的影响［26］。

3.2 抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH） 又称血管升压素，由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌。其主要作用是提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素。外科手术中，低血压、疼痛、外科刺激、血浆渗透压降低和缺氧等使ADH的释放增加，CPB开始一过性的血容量降低和左心引流使左房减压容量减少这两种因素也可能是导致ADH升高的原因，最重要的影响ADH水平的原因是CPB中儿茶酚胺分泌量的增加，ADH及儿茶酚胺互相加强其血管收缩作用，导致重度血管收缩。Mastropietro等研究中小儿术前ADH浓度为1～7 ng／L，与水合、渗透压及镇静状态有关，CPB之前平均浓度为4.6 ng／L［27］，CPB 期间 ADH 水平升高 7.3 倍［28］，ADH在CPB结束后一直保持较高水平，术后48 h才逐渐恢复至正常水平［29］。在一些心脏病患儿中，ADH基线水平低下，在CPB之后不受血流动力学和血浆渗透压影响，保持低水平，ADH的变化并不能用血流动力学或渗透压的改变来解释，患儿存在的个体异质性，导致ADH相对不足，并不会导致术后低血压或血流不稳定事件发生率的增加，但可作为外源性补充ADH最佳目标人群［27］。

3.3 钠尿肽系统 钠尿肽具有强大的排钠、利尿、扩张血管、降血压、抑制RAAS及交感神经兴奋性的活性以及参与免疫反应等作用，成员有心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide， ANP）、脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C型钠尿肽和 D型钠尿肽，最重要的是ANP，心脏手术CPB过程中，麻醉、应激反应、心房的牵拉刺激、机械损伤均会对钠尿肽系统的分泌产生影响。心脏手术婴儿在CPB期间和之后ANP浓度显著增加，ANP的释放是一个适当的保持机体稳态的反应，术后早期损伤释放增加对机体有重要保护作用［30］，术后ANP浓度增加，但钠尿肽系统的生理活性降低，可能与CPB期间低温，心脏无血液循环或者基础病有关［31-32］。温度对ANP分泌会产生影响，与常温CPB相比，低温及缺血再灌注时升高更加显著［33］。BNP的变化与CPB时间有关，外科手术对心肌功能与心肌壁压力的影响导致 BNP 增加［34］。

4 生长发育相关激素

4.1 甲状腺素-甲状旁腺素

4.1.1 甲状腺素 由甲状腺分泌，受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节，促进机体的生长发育并影响代谢反应。甲状腺产生3种不同的激素：T4、T3和RT3，T3的功效是T4的3～5倍，RT3没有生物学效应。T3主要是由T4在肝脏和肾脏中脱碘产生，仅10%～20%由甲状腺分泌，T4的脱碘作用有严格的激素和代谢调节。①变化规律：应激反应在促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌并未增加的情况下减少了T4向T3的转换，并增加了RT3的合成，这种反应被称为是甲状腺功能正常的病态综合征。婴幼儿有别于成人，除有T3下降外，T4亦有下降，故可称为低T3、T4综合征。成人一般术后5 d恢复到术前正常水平，而在婴幼儿T3、T4、FT3、FT4和TSH术后5 d仍明显低于术前正常水平，在婴幼儿甲状腺功能抑制更加严重，持续时间长，恢复慢。CPB期间甲状腺激素异常的影响因素主要为以下原因：血液稀释、药物、低温和增高的炎性介质浓度。患儿心脏手术越复杂并因此有更长的灌注时间，术后甲状腺激素水平就越低［35］。Babazadeh等一项基于132例年龄小于15岁的患儿的研究，分析了2010年1月至11月在伊朗Rajaie中心施行开胸心脏手术的患儿，甲状腺激素水平的降低与正性肌力药物及心脏病的类型有显著的联系［36］。在非搏动性灌注和波动性灌注组中，TSH，总T3、T4，FT3、FT4水平都较手术前显著降低，CPB期间和之后血浆的甲状腺激素浓度会显著降低，但是较于非搏动性灌注来说搏动性灌注可能有一个保护性的作用，因其可能减少炎性细胞因子的活动性［37］。②甲状腺功能正常性病态综合征治疗：动物实验及临床研究发现，在心肌缺血及CPB后给予小剂量T3可增加心肌收缩力，增加心输出量，降低体循环及肺循环阻力，并且不明显增加心肌耗氧量，从而改善低心排出量综合征，有助于患者度过术后危险期。TRICC研究针对小于两岁的小儿的研究，发现术后常规补充T3并不能使常规患儿获益，但在高危组中可能有预防作用［38］。

4.1.2 甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）

PTH由甲状旁腺主细胞分泌，主要调节体内的钙磷代谢，分泌主要受血浆Ca2+浓度的调节。Robertie等研究发现婴幼儿都会在体外循环开始后因管道预充而出现血钙降低，低血钙会促进机体产生PTH，在婴幼儿（小于等于24个月）中上升更高，在小儿中也会有增高，但是没有婴幼儿中敏感迅速［39］。CPB期间发生了明显的低钙、低镁血症。钙-镁-甲状旁腺反射轴基本正常，但是呈滞后现象，钙离子的升高，PTH起了很大的作用，但是总钙浓度的恢复需要更长的时间［40］。

4.2 生长激素 腺垂体细胞分泌的一种肽类激素，主要生理功能是促进神经组织以外的所有其他组织生长；促进机体合成代谢和蛋白质合成；促进脂肪分解；对胰岛素有拮抗；抑制葡萄糖利用而使血糖升高等。Malatinsky观察了10例行中低温CPB的患儿，手术开始后转机，生长激素有轻微的增高，CPB期间，继续增高，CPB后复温期间，显著增高。在复温期间激素浓度的升高，可能与复温后恢复腺体的血液灌注有关［7］。Bialkowski对33名患儿探讨体重和灌注温度对激素分泌的影响得出生长激素在两组间CPB期间显著增高，在2 h内会下降至基线水平，之后会有轻微的增高［41］。毛争春等发现在心脏手术后输入重组生长激素可以减轻术后疲劳综合征程度，有助于患儿早日脱离呼吸机，改善患儿营养状况，较快达到正氮平衡［41］。

4.3 性激素 是一种甾体类激素，通过调节蛋白质、糖和脂肪等三大营养物质和水、盐等代谢，为生命活动供给能量，维持代谢的动态平衡，与生长激素、甲状腺激素协同作用促进生长发育。

Trotter分别测定了18例患儿在不同时期IL-8、IL-10及孕激素水平，所有患儿围手术期间三种分子都有显著地升高，IL-10在女性患儿中升高更加显著。性激素有免疫调节功能，在体外可促进抗炎细胞因子IL-10的作用。在接下来的动物实验中服用孕激素阻断因子，可能会帮助说明性别和性激素在CPB中发挥的炎症作用［42］。Heckmann前瞻性研究了心脏手术和非心脏手术下性激素的不同变化，得出性激素在青春期前的小儿心脏病手术后的代谢中有重要的作用［43］。实验模型和临床研究中提示性腺激素有神经保护性质，在将来可能用于心脏手术后治疗［44］。在动物危重病例模型中，雌激素可通过线粒体受体阻止细胞凋亡和炎症反应，阻止氧化应激，稳定细胞膜。孕激素也有同样的降低脑损伤后脑水肿的作用。在心脏手术中，雌激素会促进肺血管的舒张，减轻低氧等导致的血管收缩作用，可能有降低肺脉高压的作用［45-46］。

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