胃肠间质瘤合并其他消化道恶性肿瘤16例临床分析

朱 江，蒋晓松*，吴润生

（1.广州中医药大学第二临床学院，广东 广州 510000；2.广东省中医院珠海分院外一科，广东 珠海 519015）

【关键字】胃肠间质瘤；消化道恶性肿瘤；临床分析

GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，可以发生在胃、小肠、食管、结直肠以及肠系膜、肝等部位[1]免疫学以DOG1、CDll7、CD34阳性为主，c-kit或PDGFRA基因功能获得性突变是重要的分子特征[2-3]。相关报道称[4-5]。提出手术切除、预后主要取决于消化道恶性肿瘤等观点。通过收集2012年至2017年间广东省中医院收治的16例GIST合并消化道恶性肿瘤患者临床资料，分析此类少见病的临床特点。探讨消化道恶性肿瘤与伴发的GIST之间可能存在的关系，以提高临床诊疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012年至2017年间在广东省中医院接受手术治疗219例GIST患者，术后病理明确GIST合并其他消化道恶性肿瘤的16例患者。对这16例患者的临床资料、病理特征、随访信息进行回顾性分析。

1.2 观察指标

收集包括患者年龄、性别、主要临床表现、手术方式等在内的一般临床资料。恶性肿瘤和GIST病理等相关资料。

1.3 术后随访

术后采用住院部、门诊复诊及电话等方式进行随访。

2 结 果

2.1 病历资料

GIST合并其他消化道恶性肿瘤患者。男10例，女6例，平均年龄46～80岁（中位年龄65岁），其中胃癌5例，临床表现为吞咽困难、腹胀呕吐，或临床无症状；食管癌4例，临床表现为吞咽困难，其中1例食管癌为胃间质瘤术后查ESD发现，临床无症状；结直肠癌4例，临床表现为腹胀腹痛，黑便或临床无症状；残胃癌1例，临床表现为腹痛；胃食管癌1例，临床表现为呕血黑便；肝癌1例临，临床表现为腹痛消瘦。胃间质瘤患者术前诊断5例，胃镜2例，超声内镜1例，PET-CT2例，术后病理诊断胃间质瘤患者11例。

2.2 手术方式

对于术前同时发现间质瘤和恶性肿瘤患者则行相关恶性肿瘤根治术+间质瘤根治术，术前仅发现恶性肿瘤则行恶性肿瘤根治术。

2.3 术后资料

2.3.1 病理特征

消化道恶性肿瘤中胃为31%、食管25%、结直肠25%、可见残胃、胃食管癌、肝癌各6%。直径为0.3～11 cm（平均直径为5.1 cm），肿瘤分期见表1。胃间质瘤分布情况为：贲门6%、胃底6%、小弯19%、大弯12%、胃体25%、幽门12%、残胃12%。间质瘤大小直径为0.3～3.5 cm（平均直径为1.2 cm），间质瘤1例多发（3枚），余为单发。GIST术后病理根据NIH分级，极低组13例，低危组3例，免疫组化结果示，核分裂数均小于5，CDll7阳性率为94%，CD34阳性率为100%，8例患者检测DOGl其阳性率为100%，无患者接受基因突变检。

2.3.2 术后治疗

16例间质瘤患者均为极低危组或低危组，术后无患者行靶向治疗。患者中，9例行术后化疗，胃肠道恶性肿瘤5例，2例行SOX化疗方案，总计疗程为分别为1、2疗程，2例行XELOX化疗方案，总疗程分别为8、4疗程，1例行6疗程XELOX+2疗程单药希罗达化疗。食管癌患者，3例患者行术后2疗程化疗，化疗方案为TAX+NDP、CF+5-FU+CBP，肝癌患者术后行2疗程肝动脉影+化疗栓塞术。

3 随访资料

所有病例均通过电话或者来院复查随访至2017年5月，失访1人，随访率93.75%，随访时间3～42月，中位数随访时间27月，随访期间胃间质瘤均未见复发；其中8例生存患者未出现恶性肿瘤复发转移征，5例患者恶性肿瘤复发并死亡，，2例患者恶性肿瘤复发，目前带瘤生存，合并肝癌患者在随访20月内，出现肝右叶转移复发，行肝右叶癌切除术后，目前无瘤生存状态。患者的3年内生存率为53.3%，2年内生存率为60%，1年内生存率为100%。

4 讨 论

胃肠间质瘤是最常见的消化道间叶源性肿瘤，占胃肠道肿瘤的0.1%～3.0%。占间叶来源肿瘤的80%，发生于胃部占60%～70%，小肠占20%～30%.大肠＜5%，胃肠道其他部位＜5%[6]。本组研究中均为胃间质瘤，无小肠、大肠等部位的间质瘤检出，可能与样本量少相关。胃肠间质瘤合并其他恶性肿瘤少见，根据Agaimy[7]等181分析相关文献发现4777例GIST患者中444例伴发其他恶性肿瘤。有文献称[8]GIST可并发胃癌、胃淋巴瘤、食管癌、大肠癌、胰腺癌和肝癌等，也有文献称[9]胃肠道间质瘤患者并发恶性肿瘤中，其中以胃肠道恶性肿瘤为主。而根据本组研究16例患者，GIST并发胃肠、食管恶性肿瘤为主。GIST患者临床表现多无明显特异性[10]通常与肿瘤的部位、大小、生长方式有关[11]。在合并胃肠道恶性肿瘤的GIST中，小于2 cm的小GIST更为常见[12]。本组研究中间质瘤大小直径为0.3～3.5 cm（平均直径为1.2 cm），以小型和微小型间质瘤为主，临床常无症状，或首发症状以恶性肿瘤为主，由此我们推测胃间质瘤合并胃肠道恶性肿瘤的患者，间质瘤常无特殊临床表现。根据NIH分级：本组研究中GIST术后病理分级均为极低危组或低危组，可能与恶性肿瘤切除术后病理偶然发现，本身体积较小，或者在恶性肿瘤术后复查发现，发现时间较早相关。Liszka[13]认为合并胃癌的胃间质瘤侵袭性降低，生物活性受到抑制，这一观点缺乏证据。由此我们可以推测目前胃肠道间质瘤可能高于现有报到的发生率，还有微小型胃肠道间质瘤并未发现，但以实际存在。

胃肠道间质瘤和其他消化道恶性肿瘤是否存在关联关系，相关报道[14]同时发生GIST和胃肠道的癌病因仍不清楚，虽然GIST同时伴发其他原发肿瘤有确切的症状，例如Carney三联征，1型神经纤维瘤病，但是这些并未提示胃肠间质瘤与消化道癌存在任何联系。目前关于两种非相同起源的肿瘤是否存在联系，有以下几种假设猜想。（1）基因突变；Maiorana[15]等认为基因突变可能导致邻近的两种组织产生交互作用，间皮细胞和上皮细胞生长调控紊乱从而导致在同一器官上两种组织类型不同的肿瘤的发生。Lee FY[16]等认为基因突变可能在两种不同肿瘤的发病机制中起重要作用；但是，缺乏证据支持。Bellone[17]认为包括结直肠癌在内的一些恶性肿瘤中酪氨酸激酶活性的改变与晚期疾病有关。对KIT受体的调节增强了癌细胞迁移的能力，从而启动了转移级联。虽然KIT的激活突变是胃肠道间质瘤的早期事件，但尚不清楚它们是否能作为大肠癌的起始致癌事件[18]。（2）共同或同步致癌物质；曹雪源[19]等人认为可能与共同的致癌因索长期作用胃粘膜，导致干细胞突变有关。Andea[20]也认为一些未知的致癌物同时诱导上皮细胞和间质细胞发生增殖改变。肿瘤的发生发展往往是一个多步骤、多阶段的复杂过程，不同突变基因亚型、生物学分子酶类和蛋白质等均参了其调节过程[21]。有没有共同基因突变，或相同物质共同参与此类肿瘤目前还不明确。（3）一些学者认为两种不同性质的肿瘤共同存在只是巧合。就我们研究所提供的资料，还不能表明胃肠道间质瘤与消化恶性肿瘤之间的关系，还需进一步探索。

手术是治疗胃间质瘤合并消化道恶性肿瘤的有效方式。肿瘤的最终治疗目标是获得根治性切除，在此基础上应兼顾获得阴性切缘、避免肿瘤术中破裂以及最大程度地保留脏器功能。对于胃间质瘤合并胃癌的同一脏器多源性肿瘤，手术方式应在胃癌根治切除的基础上完整切除间质瘤，必要时加行局部胃壁切除，保证间质瘤足够的切缘距离。若两病灶位置很近，不管位间质瘤大小及侵袭程度，通常可行整块切除；若两病灶位置很远，术中对可疑胃间质瘤病灶行术中冰冻快速病理，明确其组织性质及细胞形态，再予以完整切除，胃癌病灶行胃癌根治术，远端胃癌有可能避免全胃切除，由于GIST淋巴转移极少.手术根据胃癌行相关淋巴结清除即可，不需扩大淋巴结清除范围。对于胃间质瘤合并其余脏器恶性肿瘤患者，不适宜扩大切除或切除后对器官功能产生明显影响者，可分别行恶性肿瘤根治术并且根据GIST大小及位置行相应的GIST根治术。一般认为手术中切除范围距肿瘤边缘2.0 cm即可[22]，不主张扩大切除及淋巴结清扫，因为大多数学者认为GIST的淋巴结转移少见。术中操作应严格遵循肿瘤切除术的“无瘤术”原则，术中确保肿瘤的完整的切除及避免肿瘤破裂较肿瘤广泛切除更有意义[23]。本组研究中间质瘤均为低危或极低危，针对小GIST是否需要甲磺酸伊马替尼的辅助治疗应综合考虑是否合并不良预后因素，其预后往往与合并的原发性消化道癌相关，所以本组研究均未使用格列卫等药物。肿瘤的最终治疗目标是获得根治性切除，但对于术前诊断恶性间质瘤，因其较大或位置因素带来术中风险较大，或需要多脏器联合切除的毁损性手术而无法行术治疗，同时存在消化道恶性肿瘤患者，此时以伊马替尼等治疗恶性间质瘤，等待间质瘤手术，还是以优先治疗消化道恶性肿瘤，目前尚无共识。对于术后病理明确诊断为恶性胃间质瘤合并消化道恶性肿瘤患者，在行胃肠道恶性肿瘤放化疗基础上，是否同时使用新型分子靶向抑制治疗恶性间质瘤，两则药物之间是否有相互影响，目前尚无相关报道，需进一步探索。

通过我们术后随访的3～42个月中，本组研究间质瘤患者未见复发，复发患者主要是恶性肿瘤，死亡患者主要是因为晚期恶性肿瘤复发，消化道恶性肿瘤对预后的不良影响明显大于GIST，与国内其他报道相一致[4]，此类多源性肿瘤其否存在相同发生机制目前尚不明确，还需进一步研究。在强调个体化治疗的方针下，对于这类胃肠道多源性肿瘤患者的手术切除、后期治疗、随访观察应主要依据恶性肿瘤来进行。NCCN GIST指南建议对于GIST患者可采取多学科专家组（MDT）诊疗模式[24]。对于恶性间质瘤合并其他消化道恶性肿瘤患者，我们建议行MDT讨论后治疗。