自身免疫性胰腺炎临床特征的研究新进展

李家速 刘枫 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种特殊类型的胰腺炎，由自身免疫机制介导，多以进行性加重的无痛性梗阻性黄疸为主要临床表现，部分患者还可表现为急、慢性胰腺炎的症状和体征，有其独特的临床、影像学、组织病理学、实验室检查特征。我国以1型淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)为主，该型也是IgG4相关性疾病(IgG4-RD)累及胰腺时的一种特殊疾病形式，常需要与普通的慢性胰腺炎(CP)、胰腺癌等疾病鉴别诊断。既往研究认为，与一般的CP不同，AIP少有胰腺钙化、胰管结石、假性囊肿及胰管扩张[1]。近年来随着研究的深入，长期随访研究结果显示AIP患者临床可表现出胰腺萎缩钙化、结石形成、内外分泌功能不全、合并囊性病变等，给临床诊疗工作带来新的挑战。本文就AIP临床最新研究进展做简要介绍。

一、AIP长期随访结果

目前糖皮质激素是治疗AIP的首选。激素治疗可协助诊断、缓解梗阻性黄疸等临床症状，改善组织结构异常、改善急性期胰腺内外分泌功能等，尤其是对早期活动性AIP疗效较为肯定。随访超过1年的长期研究发现，AIP患者未经激素治疗可出现远端胆管狭窄引起的梗阻性黄疸、胰腺假性囊肿、胰腺外胆管硬化性改变、腹膜后纤维化导致的肾积水和间质性肾炎等不良事件，发生率高达70%，病初即伴梗阻性黄疸患者表现出更高的不良事件累积发生率[2]。对激素治疗反应较好的患者，其胰腺肿大、主胰管不规则狭窄、胆管狭窄、涎腺肿胀等形态学异常和胰腺内外分泌功能均可得到不同程度的改善。但激素治疗存在胆管下段狭窄改善不明显、复发率高且维持治疗替代方案有待改进、激素耐受及间质性肺炎、激素相关不良并发症等问题，且激素治疗和病初即伴发梗阻性黄疸是发生不良事件的显著预测因素[2]。长期随访研究发现，AIP患者后期胰腺萎缩发生率达33.0%～60.6%，疾病复发率达26.2%～52.0%[3-8]。Buijs等[9]报道激素治疗后AIP复发率为52%，内、外分泌功能不全发生率分别为57%和82%，但患者生活质量和预期寿命未受明显影响。Ikeura等[10]总结报道了胰腺钙化和结石形成、内分泌及外分泌功能不全发生率分别为5%～41%、38%～57%和34%～82%，胰腺恶变率为0～4.8%，胰腺外肿瘤发生率为3.2%～16.7%。除了伴发肿瘤，罕有AIP相关并发症引起的死亡。部分患者随访过程中可发生恶性肿瘤，尤其是在年老患者。

研究发现高达82%的AIP可合并胰腺上皮内瘤变，但与CP相比无显著差异[11]。因此，AIP是否会增加胰腺恶变风险目前尚存在较大争议，随访过程中常规严密监测胰腺功能及其影像学的异常对疾病复发及并发症的早诊早治是十分必要且有意义的。

二、AIP病情复发

AIP具有反复发作和自行缓解的临床特点，其急性期的临床特征不可能长期持续。95%疾病复发是在激素治疗开始的3年内，1年内的复发率最高，达80%。单变量分析显示，黄疸、血清IgG4阳性、弥漫性胰腺肿大、十二指肠乳头炎、初始激素治疗史、支持治疗史等与疾病复发显著相关。多元回归分析表明血清IgG4阳性、黄疸是疾病复发显著的独立预测因素[5]。未经激素治疗的患者自行缓解率可达65.0%，血清IgG4阳性同样是其显著的独立预测因素[5]。Kawa等[6]报道AIP复发率约41%，胰腺结石形成率约18%，且复发组结石形成率显著高于非复发组。该研究还发现，免疫复合物水平可较好地预测复发，其敏感度、特异度和有效性高达61.9%、70.0%和66.7%。此外，HLA和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)多态性、增高的血清IgG4水平(>4倍正常值上限)、诊断时的疼痛、其他器官受累情况(≥2个器官)、肝门部胆管狭窄等也与激素治疗后AIP的复发显著相关[6-7,12]。

Hart等[8]的国际多中心研究报道AIP复发率为31%，且合并IgG4相关的硬化性胆管炎的患者复发率高达56%。复发部位多在胆管系统(占50.6%)和胰腺(占42.9%)。激素治疗>6个月可显著降低复发率，但可引起严重不良反应，尤其是对复发的患者。激素治疗总的和严重的不良事件发生率分别为75%和19.1%，且发生严重不良反应患者的激素累积剂量显著高于对照组。研究发现，疾病复发是严重不良反应发生的显著独立预测危险因素，而恶性肿瘤的发生与激素治疗并无显著关联[13]。此外，Hirano等[14]报道需要继续激素维持治疗的临床复发率为47.6%，IgG水平>1 600 mg/dl的血清学复发率为57.1%，Cox比例风险模型分析显示激素减量前的治疗持续时间是疾病复发的显著预测参数。终止激素治疗可导致高的临床复发率，即使是长期维持治疗的患者也需要继续维持治疗至少3年以最大程度降低疾病复发频率，尤其是高危人群。目前复发治疗方案尚无金标准，预防复发的维持治疗可替代方案如免疫抑制剂和利妥昔单抗等的长期疗效还有待进一步研究。

三、胰腺钙化和结石形成

胰腺钙化和结石形成多因腺泡细胞分泌蛋白过多和胰管不规则狭窄导致胰液淤滞，且与病情反复发作有关，而蛋白分泌过多和近端胰管内胰液淤滞及胰管内压力的增加或是引起后期胰体部胰管不规则扩张的重要因素。Takada等[15]报道合并钙化的CP及AIP患者切除标本内腺泡细胞骨桥蛋白表达水平显著高于正常胰腺组织，部分CP和AIP患者的腺泡细胞和导管细胞还表达CD44。雄性Wistar大鼠模型胰腺炎症区域和骨桥蛋白-CD44阳性细胞百分比随着年龄的增长而增加，共同参与胰腺钙化和结石形成。此外，胰液中乳铁蛋白、胰石蛋白、胰蛋白酶等成分的变化及胰管细胞顶端质膜Cl-通道编码基因囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的异常表达等均可引起蛋白沉淀成栓，继而参与胰腺钙化和结石形成[16-17]。

Takayama等[18]报道AIP的胰管结石形成率为19%，复发组结石形成率为54.5%，结石形成与疾病复发显著相关。Maruyama等[19]发现胰管结石形成与AIP特异性炎症的临床或实验室指标无显著关联，但结石形成组胰头肿大和胰头区Wirsung-Santorini胰管狭窄更常见。多元回归分析证实确诊AIP时Wirsung-Santorini胰管狭窄是胰管结石形成的一个显著的独立危险因素。Matsubayashi等[20]报道胰管结石发生率为28%，随访时间越长、胆管支架置入、疾病复发、黄疸、十二指肠主乳头肿大等的患者较易发生结石。多元回归分析显示胆管支架置入与结石形成显著相关，结石较早出现在主胰管或Santorini副胰管，与该区域胆管支架置入术后胰液引流不畅相关。

四、胰腺功能不全

研究发现，确诊AIP时患者即有胰腺内外分泌功能不全，长期随访后有38%～57%和34%～82%AIP患者可发生内、外分泌功能障碍[10]。AIP外分泌功能不全多表现为胰液分泌量减少和淀粉酶输出不足，伴发糖尿病时胰腺α和β细胞反应性均降低；组织学上AIP急性期淋巴浆细胞浸润并未损伤胰管基膜，即使被纤维化包绕，胰岛细胞功能也几乎未受损。可见，AIP外分泌功能不全与CP不同，其胰管可不规则狭窄，但分泌碳酸氢盐的导管细胞功能仍然存在。AIP内分泌功能不全则多继发于胰源性糖尿病[21]。Maire等[7]报道，确诊AIP后3年内出现胰腺实质萎缩、内分泌和外分泌功能不全表现分别为35%、39%和34%。单变量分析未发现外分泌功能不全相关预测因素，而女性、年龄的增长和1型AIP与内分泌功能不全糖尿病的发生相关。激素治疗可改善AIP患者胰腺内、外分泌功能不全和唾液腺功能障碍[12]，但激素或硫唑嘌呤治疗并不能预防胰腺功能不全的发生[7]。Masuda等[22]报道，38.7% AIP患者经激素治疗后出现胰腺萎缩，胰腺萎缩组较非萎缩组表现出更高的糖尿病、血糖控制不佳和新发糖尿病等发生率。但该研究认为胰腺萎缩与性别、其他器官受累、胰腺肿大类型(弥漫性或局灶性)、血清IgG4水平、饮酒和CT上胰腺钙化表现等无显著关联。Hirano等[23]发现重度饮酒(>50 g/d)可增加胰管结石形成和胰腺实质萎缩风险。该研究报道胰管结石发生率为18.3%，胰腺萎缩发生率为60.6%，且重度饮酒是胰管结石形成和胰腺萎缩的显著危险因素，而发病时的高龄是胰腺萎缩的另一个显著危险因素。

Kanai等[24]报道AIP患者胰腺重度钙化发生率为18%，AIP和CP患者粪弹性蛋白酶1(FEC)水平显著低于正常对照组。以FEC<200 μg/g定义为外分泌功能不全，无重度钙化患者外分泌功能不全发生率为39%，合并重度钙化患者为56%，CP组为74%，CP组空腹免疫反应性胰岛素(IRI)和C肽反应值显著低于AIP组，而AIP有无钙化组间无显著差异。将空腹IRI<5.0 μU/ml定义为内分泌功能不全，无重度钙化患者内分泌功能不全发生率为26%，合并重度钙化患者为31%，CP组为59%。AIP患者内环境稳态模型评估值均显著高于CP组。可见，AIP合并钙化后表现出胰腺内外分泌功能不全状态，但程度较CP为轻。

五、胰腺囊性病变

AIP还可合并胰腺囊肿、胰源性腹水、胰漏等[25]，其中胰腺假性囊肿多为个案报道。囊肿经激素治疗多可缩小或消失[26]，但部分AIP合并囊肿形成对激素治疗不敏感。胰腺囊肿形成与升高的胰酶水平、累及胰周血管和发病时胰周血管静脉曲张形成显著相关；多元回归分析显示胰周血管静脉曲张形成是胰腺囊肿形成的一个显著的独立预测因素，且囊肿直径>55 mm对激素治疗效果不佳[27]。Matsubayashi等[28]报道胰腺囊肿发生率可达22.4%，平均大小约30 mm，与血清淀粉酶升高的水平呈正相关。大部分单房性囊肿对激素治疗反应良好，但需警惕不典型的如多房性囊肿或囊肿对激素治疗无明显反应者，后者一定程度上增加了与CP合并胰腺假性囊肿的鉴别诊断难度。

六、AIP的慢性演变

根据修订版日本临床诊断标准，CP影像学表现主要为胰管结石、胰腺实质钙化和主胰管的不规则扩张。随着疾病进程，AIP病情反复发作可导致胰腺钙化和结石形成，或可在若干次复发后向一般的CP演变。Kawa等[6]报道既往诊断一般的CP患者中血清IgG4浓度异常升高者占7.4%。Maruyama等[29-30]报道22% AIP患者可进展到符合修订版日本临床诊断标准的CP，平均随访时间为33个月(16～124个月)，Kaplan-Meier生存分析显示3年CP进展率为10%，10年为30%，10年后未再观察到进展病例，说明疾病进展时间窗应该在随访的10年内。但该研究纳入的患者在研究起始时病程已较长，可能对慢性化进展时间窗有一定程度的影响。CP进展组复发频率更高，胰头肿大和胰体部主胰管不规则扩张是AIP进展到CP的显著独立危险因素。Kaplan-Meier生存分析结果表明，具有这两个危险因素的高危组3年CP进展率为30%，10年为60%，显著高于具有1个危险因素组。研究认为，胰头肿大、主胰管不规则狭窄和疾病复发史可导致上游胰液淤滞、胰管内高压和后期胰体部主胰管的不规则扩张，最终导致胰腺萎缩、胰腺重度钙化和结石形成，从而进展到晚期CP阶段。此处AIP进展到CP的危险因素胰体部主胰管不规则扩张与前述结石形成的危险因素胰头区Wirsung-Santorini胰管狭窄略存差异，后者包括了未达到CP诊断标准的小钙化灶患者，或许可以推断严重钙化及结石形成只是进展至CP的一个主要方面，还有待深入研究。

综上所述，AIP长期随访可有疾病复发、胰腺钙化和结石形成、胰腺萎缩和内外分泌功能不全、胰腺囊性病变、肿瘤发生等表现。胰腺钙化和结石形成是AIP向CP演变的主要表现的主要方面，与疾病复发密切相关，晚期AIP患者可能早前就隐匿在一般的CP患者中[6]。疾病进程中约40%患者可形成胰管结石，严重组织损伤导致的特定炎症性疾病进程和胰头肿大、胰头区Wirsung-Santorini胰管狭窄引起的胰液淤滞等是主要的危险因素。根据修订版日本临床诊断标准，近20%晚期AIP患者可进展到CP阶段。因此，不可忽视AIP的临床慢性演变及其给临床诊断带来的新的挑战。临床医师需不断更新知识，随访过程中密切关注患者胰腺功能及其影像学变化，积极筛查，早期干预。此外还需要进一步研究发现新的疾病特异性抗原抗体标志物，优化可替代性复发治疗选择方案，阐明慢性演变的精确机制等。