胰腺神经内分泌肿瘤诊断及治疗进展*

汪洋，朱溢智 综述，刘凌翔审校

210000南京，南京医科大学(汪洋、朱溢智)； 210000南京，南京医科大学第一附属医院 肿瘤科(刘凌翔)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是来源于上皮细胞，具有神经内分泌分化的肿瘤，最常见于肺和胃肠胰(gastroenteropancreatic，GEP)系统，胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,PNENs)约占胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)的1/3，占所有胰腺肿瘤的1%～2%[1]。虽然PNENs较罕见，但其发病率近十几年有增加趋势，生存期未有明显改善[2]，本文拟就PNENs的诊断及和治疗的相关研究进展做一综述。

1 流行病学

PNENs罕见且异质性大，根据美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(SEER)统计显示[3]，PNENs发病率约为2.5～5/100 000，发病高峰70～79岁，其中32%～73%的病人诊断时已经伴有远处转移。PNENs按是否能分泌神经内分泌激素和表现出相应的临床症状分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤(function PNENs,F-PNENs)和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤(non-function PNENs,NF-PNENs)，其中NF-PNENs占所有PNENs的70%～80%。绝大部分的PNENs为散发，但有一部分伴有家族遗传性综合征，包括Ⅰ型多发性内分泌肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia-1,MEN-1)、VHL综合征、结节性硬化病、Ⅰ型神经纤维瘤病等，PNENs常为综合征的多种表现之一。

2 命名、分级及分期

NENs的命名经多次演变。1963年，Williams和Sandler首先提出了“类癌”的概念，并根据发生部位进行分类，分为前肠(胸腺，呼吸道，食管，胃，胰腺，十二指肠及卵巢)，中肠(空肠，回肠，盲肠，阑尾，升结肠及Meckel憩室)及后肠(横结肠，降结肠及乙状结肠)来源的肿瘤[4]。2000年， WHO基于肿瘤范围，体积，有丝分裂率，增殖细胞核抗原Ki-67增殖指数，有无侵犯等因素将PNENs分为分化较好肿瘤，分化较好的癌及分化差的癌[5]。2010年，WHO基于有丝分裂率和Ki-67增殖指数，将PNENs分为神经内分泌瘤(NETs，G1和G2)和神经内分泌癌(NECs，G3)(大细胞或小细胞)[6]。PNENs的TNM分期在美国抗癌联合会(AJCC)和欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)基本达成一致，AJCC 对于T3肿瘤的界定是以胰腺周围侵犯范围为标准的，而ENETs以肿瘤大小为界[7],哪一种分类分期系统能更好地区分预后，一直存在争议[8]。

3 临床表现和预后

由于F-PNENs能够分泌活性激素并表现出相应症状，易早期诊断。如果无法检测到入血激素或未引起激素相关症状，则不能归为F-PNENs,但生长抑素瘤例外，若免疫组化确诊，仍属于F-PNENs[9]。最常见的F-PNENs如胰岛素瘤和胃泌素瘤，可分别出现低血糖及卓艾综合征等。较罕见的F-PNENs包括可出现腹泻、低钾症状的血管活性肠肽瘤，表现为特有的游走性坏死性红斑的胰高血糖素瘤和出现糖尿病、胆石症的生长抑素瘤等。NF-PNENs通常为散发，约10%伴有家族遗传性综合征[10]。MEN-1是常染色体显性遗传病，表现为甲状旁腺功能亢进(100%)、PNETs(75%)及垂体瘤(少于50%)[11]，NF-PNETs是MEN-1最常见的表现之一，且通常为胰腺多发病灶。PNENs易出现多发性肝转移，其他转移部位还包括骨、腹膜后、肾上腺、脑和脾。肿瘤分期和分级是PNENs的独立预后因素，Strosberg等[12-13]发现PNENs的5年生存率为：Ⅰ期92%，Ⅱ期84%，Ⅲ期81%，Ⅳ期57%(P<0.001)。肿瘤分级也是影响预后的重要因素，5年生存率为：G1 75%，G2 62%，G3 7%。其他的预后相关因素还包括肿瘤体积，Ki-67增殖指数，生长抑素受体表达，肽类受体的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)前的嗜铬粒蛋白A(CgA)水平，胰抑制素水平以及体能状况等。

4 PNENs的诊断

4.1 病理学检查

PNENs的确诊需要活检标本的组织学及免疫组化结果综合评估。Ki-67，有丝分裂率和组织分化程度与后期治疗密切相关。一项近期研究表明，Ki-67增殖活性在肿瘤发展过程中会发生改变[14]，在原发肿瘤和转移灶中出现不一致，这一点也支持NETs可以转化为NECs的假设，当原发和转移部位的Ki-67不一致时，取级别较高的分级，若病理结果与临床症状不一致，需进一步行多点活检[15-16]。对于所有可疑的PNENs都必需行CgA，Syn，Ki-67和核分裂象检查帮助确诊,并通过Ki-67增殖指数及核分裂象确定分级，其他可选检查项目包括CD56,NSE,细胞角蛋白等[17]。

4.2 影像学检查

4.2.1 CT、MRI、EUS CT和MRI是初诊和随访期间对PNENs原发病灶及转移灶进行评估的有效手段，诊断敏感性分别达73%和93%，特异性为96%和88%。PNENs多为实性，约17%的病灶伴有钙化，较大病灶或伴有家族遗传学内分泌综合征时出现囊性改变。CT增强扫描时肿瘤有明显强化[18],但当肿瘤小于2cm时，CT敏感性降低[19]。MRI在评估胰腺病灶及肝脏转移灶时具有更高的敏感性和特异性，特别是对于较小病灶的评估敏感性更强。当影像学发现>3cm的实性肿块，伴有胰导管扩张，血管侵犯，周围淋巴结肿大，局部钙化时，常提示为恶性[20]。超声内镜(EUS)检查对诊断体积较小的PNENs较CT有更高的敏感性[21]，能够发现直径2～3mm的肿瘤，特别是在MEN-1多发胰腺肿块时较CT更敏感,且超声内镜引导下的细针穿刺(FNA)细胞学检查也为术前的PNENs组织学诊断提供了重要证据。总的来说，CT及MRI下肿瘤境界清晰并可伴有囊变，增强扫描时显著增强，这些是胰腺神经内分泌肿瘤的影像特点[22]。

4.2.2 功能性影像学检查 生长抑素受体扫描(somatostatin-receptor scintigraphy,SRS)是一种功能性的影像学检查，利用放射性核素标记生长抑素类似物(SSAs)和NETs表面的生长抑素受体结合。SRS作为术前的诊断方法为后期使用PRRT提供参考。据报道，根据肿瘤的类型和大小的不同，诊断PNENs的敏感性为60%～90%不等，该方法在胃泌素瘤，胰高血糖素瘤和NF-PNENs中效果较好，但在胰岛素瘤和分化较差的NENs中，由于2型生长抑素受体表达较少，SRS效果较差。但也有研究发现，核素的摄取与肿瘤细胞表面的生长抑素受体表达没有明显的相关性[23]。因此，尽管SRS在欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)[24]和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)[25]的指南中作为推荐检查项目，而在美国国家综合癌症网络(NCCN)只是作为建议条件许可的情况下进行。

4.2.3 PET和PET-CT68Ga标记生长抑素类似物的PET检查，为判断肿瘤范围及负荷提供了重要证据，较其他常规检查具有更高的灵敏性和特异性[26-27]，在探测小病灶及解剖结构相对复杂的病灶时具有优势[28]。由于PNENs的惰性生长特征和低摄取，18F-FDG标记的PET-CT对分化好的肿瘤敏感性低，而对于差分化或分化较好但增殖率高、进展快的PNENs有一定价值，因此，未被常规地用于PNENs的诊断检查。和SRS比较来看，分化较好的肿瘤SRS多为阳性，但18F-FDG标记的PET-CT检查为阴性，而分化较差的G3肿瘤则相反[29]。

4.3 实验室检查

一些肿瘤标志物在PNENs的诊断方面具有重要价值。其中，神经内分泌标志物不仅是诊断的必要检查，同时也是后期随访的重要工具，最常用的标志物包括CgA，突触素(Syn)，胰多肽(PPP)，胰抑制素和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。CgA是由神经内分泌细胞囊泡储存和分泌的糖蛋白，循环CgA水平在F-PNENs和NF-PNENs中都有升高，北美(NANETS)和欧洲的神经内分泌肿瘤学会(ENETS)推荐把CgA作为进展期PNENs的诊断和随访的必要检查[30]。但在一些情况如使用过质子泵抑制剂(PPI)，慢性肾功能不全，肝功能异常，风湿性疾病及其他肿瘤时，CgA会有假性升高的现象。CgA的表达随着SSAs的治疗迅速下降，因此，为精确诊断，推荐联合多个标志物评估[31]。Syn是一种突触囊泡的肽组成部分，它的阳性率与神经分泌型囊泡的数量不相关，在所有的NENs中几乎都是阳性的。PPP在原发于肠道和胰腺的NETs有升高，对于NF-PNENs和F-PNENs诊断敏感性分别为57%和63%，若联合CgA检测，诊断NF-PNENs的敏感性可达95%。胰抑制素是CgA的肽构成单位，Raines等[32]发现胰抑制素不受PPI的影响，这弥补了CgA的缺陷，使敏感性和特异性达 64%和100%。

其他相关的免疫组化及分子学检查中，约45%的散发PNENs具有死亡受体结构域蛋白(death-domain associated protein,DAXX)和α地中海贫血伴智力低下综合征(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,ATRX)相关基因突变，导致维持端粒稳定性至关重要的DAXX和ATRX蛋白质缺失[33]。细胞角蛋白19(CK19)是导管系统的相关标志物之一，在部分PNENs中也有表达，被认为是更具有侵袭性的标志。P53在分化较差的小细胞(100%)和大细胞(90%)肿瘤中均有表达，但在分化较好的PNETs中为阴性。Rb蛋白在60%～90%的低分化神经内分泌癌(poorly differentiated neuroendocrine carcinoma,PDNECs)存在表达缺失。Bcl-2蛋白在PDNECs中有过表达，但在G1肿瘤中为阴性，在G2肿瘤中的表达变异大[7]。靶向雷帕霉素旁路途径(mTOR)将来自于生长因子受体酪氨酸激酶的信号进行整合，再通过PI3K/AKT途径调节细胞生长、代谢、增殖和血管生成，约有15%的PNENs具有mTOR途径的相关基因突变[13]。PNENs也具有部分VEGF和VEGFR的过表达，这些分子机制的研究为个体化的靶向治疗提供了可能性。

5 PNENs的治疗

5.1 外科治疗

5.1.1 局限期PNENs 外科手术治疗是唯一能够治愈PNENs的手段，目前仍是大部分PNENs的主要治疗方法[34]。Hill等[35]发现，对于局限期及晚期转移性PNENs患者，术后的中位生存期与非手术患者相比，为114月vs. 35月，具有显著差异。对于体积较小，呈惰性生长的PNENs，也可选择随访观察。一项包括77例NF-PNENs患者的回顾性分析中，肿瘤均病灶较小(中位直径1.0cm)、散发、不具有侵犯及转移潜能，经过45个月的中位随访期后，未发现肿瘤相关进展及死亡[36]。ENETS 指南也认为，对于<2cm的NF-PNENs，在充分权衡利弊后可等待观察[37]。对于不满足随访要求的局限期PNENs，排除手术禁忌后积极手术治疗。外科手术的具体方式应个体化选择，对于较小的低级别PNENs可安全摘除。对于体积较大，具有一定侵袭性的NF-PNENs，推荐根治术。胰头的肿瘤可行胰十二指肠切除(PD)，胰体和胰尾肿瘤可行侵袭性较小的远端胰腺切除术，联合区域淋巴结清扫。伴有淋巴结转移的NF-PNENs预后较差[38-39]，Krampitz等[40]发现淋巴结阳性与在较短的时间窗内发生肝转移显著相关，且疾病相关生存期更短。 淋巴结阳性也与肿瘤体积大，胰头肿瘤，高Ki-67增殖指数和血管侵犯相关[38]。这些数据均支持在常规PNENs切除术中行淋巴结清扫。进展期PNENs的侵袭性手术联合周围淋巴结的切除更适合≥2cm，较高级别分化，影像学显示伴有钙化的患者。

5.1.2 伴有肝脏转移的PNENs PNENs患者最常见的转移部位是肝脏，对于选择性的伴有肝脏转移的PNENs可考虑外科治疗，虽然手术伴随着较高的复发率，但改善了患者的无进展生存期且缓解了症状[41-42]。Saxena等[43]对1 469例伴有肝脏转移的GEP-NETs进行的Meta分析显示，经过肝脏切除术后，患者的3年、5年、10年生存率分别达83%、70.5%和42%。影响预后的不良因素包括组织分级较差，不完全切除及肝外的其他病灶。对于无法行手术切除的患者，应采取全身治疗联合局部治疗模式，局部治疗如肝动脉栓塞术、射频消融术等可缓解症状，但目前尚无前瞻性研究数据表明肝脏局部治疗能改善预后。对于满足严格条件的患者也可考虑肝脏移植，肝移植术后的5年生存率可有所提高[44]，但经历肝移植的患者最终几乎都将复发[45]，因此需要谨慎选择合适患者。

5.2 生长抑素类似物

一项包括功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤(F-GEP-NENs)的研究发现，使用SSAs对肿瘤激素相关症状控制率达60%[46]，症状控制效果与剂量相关，且对不同类型的F-PNENs效果有差别。对于活性肠肽瘤的水样腹泻和胰高血糖素瘤的坏死松解性游走性红斑能取得较好的症状控制，而对于最常见的胰岛素瘤和胃泌素瘤的相关症状控制效果有限。目前临床常用的SSAs包括奥曲肽和兰瑞肽，长效SSAs使用方便，是目前进展期NETs控制症状的标准方案之一[47]。PROMID试验[48]是以安慰剂为对照的随机双盲研究，入组病例为分化较好的转移性中肠NETs，试验组使用长效奥曲肽与对照组安慰剂比较，中位无进展生存期为14.3个月vs.6个月。一项包括254例初治、进展期、生长抑素受体阳性的NETs的研究[49]，使用奥曲肽作为一线治疗，总人群的部分缓解率约5%，其中，肝脏和/或骨转移，G2肿瘤，CgA水平在正常值10倍以上者肿瘤控制时间较短。也有一些研究表明对于进展期GEP-NENs，SSAs只能维持病情稳定，而对生存期的改善作用不大[50]。目前，对于不可切除、生长抑素受体阳性及分化较好、肿瘤负荷较大的无症状PNETs患者推荐使用SSAs，对此，ENETS、NANETS和NCCN指南较一致[30，47]。SSAs的副反应轻微，1/3的病人在初用药一周内出现轻微呕吐、腹部不适、稀便、脂肪吸收不良等，补充胰酶制剂且随着用药时间延长症状逐渐缓解。

5.3 全身化疗

化疗是进展期PNENs的可选方案之一，由于NETs分化较好，呈惰性生长，对常规化疗具有抵抗，但总的来说，胰腺来源的NETs与胃肠道来源的NETs相比，化疗反应率更高。烷化剂链脲菌素和替莫唑胺显示出较强抗肿瘤活性，链脲菌素是FDA唯一批准用于PNET的化疗药，是转移性PNENs化疗推荐药物之一，可单药或联合阿霉素或氟尿嘧啶使用,客观缓解率(objective response rate,ORR)为35%～40%[51-53]。但该药毒性较大，未引入国内。口服化疗药替莫唑胺单药或联合用药均表现出抗肿瘤活性，在联合卡培他滨的回顾性研究中，ORR达43%～70%，中位无进展生存期(median progression free survival，mPFS)14～18个月[54-56]，在一些前瞻性的研究中使用替莫唑胺联合靶向药物贝伐单抗或依维莫司，总缓解率达24%～45%[57-58]。目前替莫唑胺与哪种药物联合能达到更大的抗肿瘤活性仍不清楚。其他可选的化疗药还包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、达卡巴嗪等[59-60]。

对于高级别、低分化、肿瘤负荷较重或进展较快无法切除的肿瘤，化疗较分子靶向药物和SSAs具有更高的客观缓解率[61]。目前以铂类为主导的化疗方案仍然是高级别转移性PNENs的标准化疗方案。铂类联合依托泊苷(EP/EC)仍是NEC的首选方案，NODIC研究[62]结果显示，对于铂类为基础的化疗，Ki-67>55%的患者较Ki-67<55%的患者效果更佳。因此建议对于Ki-67<55%的NEC，一线也可考虑替莫唑胺为主的方案。

5.4 靶向治疗

对于无明显症状的进展期PNENs，建议分子靶向药物联合最佳支持治疗或单独使用SSAs[63]。PNENs存在许多细胞生长因子及受体的过表达(如血管内皮生长因子VEGF和血管内皮生长因子受体VEGFR)以及靶向雷帕霉素的促肿瘤生成[64-65]。由于阻断VEGF信号通路能抑制神经内分泌细胞生长，因此目前很多关于小分子酪氨酸酶抑制剂(如舒尼替尼，索拉菲尼和帕唑帕尼)和单克隆抗体(如贝伐单抗)的临床试验正在开展。和细胞毒性化疗药类似，较胃肠道的NETs(类癌)，这些药物对PNENs显示出更高的活性。

舒尼替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1，2，3)及血小板衍生生长因子受体(PDGFRα，β),而这两者在PNENs大量表达。一项安慰剂对照的随机双盲研究[66]显示，给予分化较好的PNENs每日剂量的舒尼替尼，无进展生存期得到改善(12.6月vs. 5.8月)。舒尼替尼在美国上市用于进展期、分化较好、不可切除的局部晚期或转移性的PNENs患者，副作用包括高血压、蛋白尿、肾毒性、动脉血栓、左心室功能不全等。其他小分子酪氨酸激酶抑制剂包括索拉菲尼和帕唑帕尼，也表现出了一定的抗肿瘤效果[67-68]。在一项Ⅱ期临床试验[69]中，单药索拉菲尼对于PNETs的部分缓解率达10%，但43%的患者表现出了3～4级的毒性反应。帕唑帕尼单药用于转移性GEP-NETs的一项Ⅱ期临床试验[70]中,客观缓解率达到18.9%(7/37)，疾病控制率达75.7%。

卡博替尼也是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFRs、MET、AXL和RET在内的多个酪氨酸激酶受体，近期被批准用于肾癌及甲状腺髓样癌。在2017年ASCO胃肠肿瘤研讨会上，一项卡博替尼治疗类癌及PNENs的Ⅱ期临床试验结果公布[71-72]，类癌队列中6/41患者达到PR，26/41达到SD，临床获益率为78%；在PNENs队列中，3/20患者达到PR，15/20达到SD，临床获益率达到90%，其最常见的3～4级不良反应包括高血压、低磷血症、腹泻等。我们更期待Ⅲ期临床研究能获得较好的结果。

依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，研究显示能使化疗进展的病人临床获益。RADIANT-3[63]是一项国际化，多中心的随机对照双盲研究，比较了G1和G2 NF-PNENs对于依维莫司和安慰剂的效果，结果显示，尽管反应率较低，但依维莫司组的无进展生存期高于安慰剂组(11.0月vs. 4.6月)。同样，RADIANT-2研究[73]评价了依维莫司联合奥曲肽的治疗与单药奥曲肽的比较。显示无进展生存期分别是16.4月和11.3月，依维莫司主要副反应是口腔炎，皮疹，腹泻和感染。依维莫司在美国批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移性的PNENs。VEGF信号通路和mTOR抑制剂都在PNENs中具有活性，依维莫司联合贝伐单抗的II期临床试验[74]在150例局部晚期或远处转移的PNENs中开展，初步结果在2015年ASCO会议中报道，联合治疗显示出更高的反应率(31%vs.12%)和更好的PFS(16.7月vs.14.0月)，均有统计学意义，但总生存期没有获益。同时，联合治疗具有更高的毒性反应率，包括腹泻，低钠血症和高血压。西罗莫司也是mTOR抑制剂，同样也表现出了一定的抗肿瘤活性[75]。

5.5 放射性核素治疗。

肽类受体的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)同样是基于PNENs具有生长抑素受体表达的特性，将放射性同位素与SSAs结合。具代表性的放射性同位素有90Y和177Lu，治疗的反应率为10%～40%不等，毒性反应率(主要发生于骨髓及肾)也在相似范围。一项随机化对照研究[76]比较了奥曲肽与177Lu在中肠PNENs的治疗效果，结果显示177Lu对改善PFS更有效，但目前仍未有PRRT在PNENs的前瞻性随机化试验开展。总的来说，放射性核素治疗通常在不能耐受其他较低毒性治疗时选择。PRRT在欧洲、北美等多个中心未开展，在2016年中国神内分泌肿瘤专家共识中[77]，对于有放射性摄取的病灶，PRRT可作为一种治疗选择，由于我国同样缺乏前瞻性的研究数据，目前建议PRRT用于SSAs、化疗及靶向药物后。

6 结语和展望

综上所述，PNENs异质性大，临床表现多样，有早期出现远处转移的可能，功能性检查方法SRS及68Ga标记生长抑素类似物的PET有助于全身评估，确诊主要根据病理及免疫组化。手术是主要的治疗手段，对于R0/R1切除术后，目前尚无大规模临床研究显示辅助治疗能使PNENs获益。对于根治术后的G3患者，建议辅助治疗。对于不可手术的局部晚期或转移性PNENs，全身化疗及SSAs治疗可改善预后，分子靶向治疗(舒尼替尼、依维莫司)也表现出一定的抗肿瘤效果，PRRT亟待前瞻性研究结果，我们期待未来有效率更高的靶向治疗方法。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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