年轻成年鼻咽癌调强放疗临床疗效及预后分析*

张静秋，黄叶才，兰美，冯梅，郎锦义

646000 四川泸州，西南医科大学(张静秋)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院附属肿瘤医院 放疗中心(黄叶才、兰美、冯梅、郎锦义)

鼻咽癌是我国南方最常见的头颈部恶性肿瘤之一，放疗是主要的治疗手段。随着调强放疗技术的运用，患者的生存率和生存质量都得到了较大提高。有研究表明年龄是影响鼻咽癌患者生存的独立预后因素，虽然年轻患者确诊时病情已到中晚期，但经标准治疗后年轻患者更易获得较好的生存率[1]。鼻咽癌的好发年龄为40～60岁，近年来随着肿瘤发病年龄逐渐年轻化，年轻成年鼻咽癌的患病率也逐渐上升。年轻鼻咽癌患者与中老年鼻咽癌患者相比，具有不同的临床特点及疗效预后[2]。本研究回顾性分析四川省肿瘤医院近年来收治的165例年轻成年(20～39岁)鼻咽癌患者经调强放疗的临床疗效及相关预后因素。

1 材料与方法

1.1 一般临床资料

2010年1月～2013年12月四川省肿瘤医院收治初诊经病理证实为鼻咽癌，年龄20～39岁的患者165例，中位年龄30岁，均接受调强放疗。其中男性108例，女性57例。病理WHO I型0例，WHO IIA型9例，WHO IIB型156例。AJCC分期(第7版)I、II、III、IVA、IVB期患者数分别为0、8、77、56、24例，III、IV期患者占95%。治疗前详细询问患者病史、行全身体格检查、评估口腔情况，完善血常规、血生化、胸部X片/平扫CT、腹部B超、鼻咽+颈部MRI平扫+增强扫描、全身骨ECT扫描。全组卡氏评分≥70，无严重心、肝、肺、肾等基础疾病。治疗前均签署患者知情同意书。

1.2 治疗方式

全组患者均接受同步放化疗，其中有82例患者接受1～3周期诱导化疗(T3、T4、N2、N3患者分别有20例、40例、63例、18例)。全组患者中有43例加用靶向药物治疗。

1.2.1 放疗 全部患者均接受根治性放疗。123例患者鼻咽和上颈部靶区接受全程IMRT，下颈部和锁骨上靶区接受颈前半野技术常规放疗，42例患者鼻咽和全颈靶区接受全程图像引导下的IMRT。具体放疗技术方法参考本中心其他放疗相关研究[3-4]。各计划靶区处方剂量分别为GTV-T 65．0～80．0Gy(中位数73Gy)、CTV1 58.8～71.0Gy(中位数66.7Gy)、CTV2 49.0～64Gy(中位数58.0Gy)、GTV-N 63.6～78.0Gy(中位数71.5Gy)、CTVln 47.8～65.4Gy(中位数56.6Gy)。总分割次数为28～36次。下颈部及锁骨上靶区采用钴60或6MV X线颈前半野常规技术，剂量为48～50Gy，分割次数为25～28次。

1.2.2 化疗 化疗方案以顺铂为基础，诱导化疗为TPF方案(多西他赛60mg/ + 顺铂60mg/+氟尿嘧啶600mg/ d1～5,三周方案)， 同步化疗为TP方案(紫杉醇135mg/ +顺铂75mg/,)或顺铂 80/m2d1，隔21天重复。

1.2.3 靶向治疗 主要为尼妥珠单抗和西妥昔单抗；27例患者使用尼妥珠单抗(200mg ，qw共6～8w)，其中III期12例，IVA+IVB期15例；16例患者使用西妥昔单抗(首次400mg/，之后250mg/ qw共6～8w)，其中II期2例，III期、IVA+IVB期各7例。

1.3 疗效评价标准及随访

治疗结束、疗后3个月对肿瘤消退情况和急性副反应进行评价。按照实体瘤RECIST标准进行疗效评价，完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)，疾病稳定(stable disease, SD)，疾病进展(progressive disease, PD)，CR+PR为有效。参照RTOG/EORTC标准评价早期和晚期毒性不良反应。放疗结束后前2年，每3个月随访一次；3～5年，每半年随访一次；5年后，每年随访一次。随访复查内容包括：血常规、生化、鼻咽镜、胸部X片/平扫CT、腹部B超及鼻咽+颈部MRI平扫+增强。

1.4 统计学方法

采用 SPSS 22．0 统计软件进行数据处理，采用Kaplan-Meier法计算生存率并应用Log-rank法检验，COX 回归模型行多因素预后分析。以P<0.05为差异有统计学意义。总生存率(overall survival,OS)定义为从治疗结束到死亡的生存率，无远处转移生存率(distant disease free survival,DMFS)定义为从治疗结束到出现远处转移的生存率，无进展生存(progression free survival,PFS)定义为从治疗结束到病情进展的生存率，无局部区域复发生存率(local-regional reccurence free survival, LRRFS) 定义为从治疗结束到出现局部区域复发的生存率。

2 结 果

2.1 生存结果

截至2017年9月30日，中位随访时间65个月(4～ 96月)。死亡患者共24例(23例因肿瘤进展死亡， 1例因鼻咽大出血死亡)。全组失败病例38例，疾病进展中位时间15个月；28 例患者出现远处转移，肝转移17例、肺转移20例、骨转移14例、远隔淋巴结转移4例、脑转移1例，主要发生在治疗后0～57个月(中位数13)。12例出现局部区域复发，其中鼻咽复发9例(T4N2期4例，T3N2期1例，T2N2期4例)，颈部淋巴结复发3例(T2N2期2例，T4N21例)，主要发生在治疗后5～44个月(中位数20)。2例(均为T4N2)出现远处转移及局部区域复发。全组患者1、3、5年OS率分别为96.4%、87.9%、85.9%，中位生存时间是88个月。OS、DMFS、PFS、LRRFS如表1及图1。

表1 全组及II～IV期患者OS、DMFS、PFS及LRRFS

注：AJCC分期(第7版)

图1 165例年轻成年鼻咽癌调强放射治疗5年生存曲线图(A: OS;B: DMFS;C: PFS;D:LRRFS)

2.2 单因素及多因素生存分析

单因素分析结果显示(表2)，影响5年OS的因素有EBV-DNA拷贝数(P=0.044)、N分期(P=0．001)、顺铂累积剂量(P=0．039)；影响5年DMFS的因素有EBV-DNA拷贝数(P=0.011)、T分期(P=0.010)、N分期(P=0．005)；影响5年PFS的因素是病理类型(P=0.017)。

多因素分析结果显示(表3)，N分期是影响OS(P=0.011)、DMFS(P=0.008)的独立因素；顺铂累积剂量是影响OS(P=0.032)的独立因素；

表2 165例患者一般临床资料及单因素分析结果

表3 165例患者多因素分析结果

注：N分期(N0～2/N3)；顺铂累积剂量(≤200mg//>200mg/)； T分期(T1～2/3～4)；

2.3 毒副反应评价

急性不良反应(见表4)：3级以上骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困难、放射性皮炎和口干症状等不良反应发生率分别为：70.9%、46.7%、18.2%、17%、6.7%。

慢性不良反应：主要包括口干症状(111例，67.3%)、听力下降(64例，38.8%)、颈部皮肤纤维化(28例，17%)、视力下降(15例，9%)和放射性脑损伤(3例，1.8%)。其中发生1、2、3级口干症状的例数分别为63例、45例、3例；发生1、2级颈部皮肤纤维化的例数为18例，10例。

表4 165例患者急性不良反应

3 讨 论

年龄与鼻咽癌的生存率有关，多项研究使用了各种各样的分界点，包括40, 50或60岁[5-7]。Fountzilas等[7]研究表明年龄<50岁的患者比≥50岁有更好的存活率。Xiao等[8]发现年轻患者(<45岁)比老年患者(≥45岁)更易发生远处转移和较差的生存率。Wu等[1]研究发现虽然年轻患者更易发生较晚分期，但比年老患者有更好的生存结果。虽然年轻的患者有较差的临床病理因素，但年轻患者更易接受化疗，更能耐受高剂量的放疗和化疗，从而提高标准治疗完成率和更好的疗效[9]。本研究主要研究年轻成年患者的临床特点及疗效，发现95%患者诊断疾病时已达中晚期，且T分期、N分期均较晚，但所有患者均顺利完成放疗计划，151例(91.5%)患者顺利完成化疗计划，14例(8.5%)患者因不能耐受中途放弃化疗，由此可见总体年轻患者医从性较高，可耐受性强，能获得较好的生存及疗效。

常规放疗时代，由于患者正常组织受照范围及剂量较大，晚期毒性反应重，患者生存质量较差。吴伟莉等[10]报道的42例青年(18～35岁)鼻咽癌5年生存率为52.9%，且病情进展迅速。随着IMRT的应用，极大程度地改善了鼻咽癌患者的靶区剂量分布，且降低周围正常组织的受照剂量，可提高患者的治疗效果及生活质量[11]。Qiu等[12]报道的儿童及青少年鼻咽癌常规放疗与IMRT疗效比较结果显示，5年OS率分别为76.1%和90.4%(P=0.007)。冯梅等[3]报道582例初治鼻咽癌经IMRT治疗患者的5年OS、DMFS、PFS、LC分别为77．1%、74．1%、69．6%、89．8%；本研究中165例年轻成年鼻咽癌患者经IMRT治疗后，5年OS、DMFS、PFS、LRRFS分别为85.9%、82.4%、76.4%、92.4%。由此可见，年轻成年鼻咽癌在调强模式下可获得较好的生存率。

本研究结果显示N分期和顺铂累积剂量是独立预后因素。Orlandi[13]证实N分期越高预后越差，其OS、DFS及DMFSP值分别为0.030、0.000及0.070；蒋伟平等[14]报道N分期是影响老年鼻咽癌DMFS及OS的主要因素；均与本研究结果一致。鼻咽癌治疗模式中，化疗对于控制远处转移的作用已被肯定[15-16]。黄泽黎等[17]报道顺铂累积总量>200mg/可以提高5年OS和DMFS。本研究结果显示，顺铂累积剂量>200mg/和≤200mg/5年OS分别为87.6%和77.1%(P=0.039)，5年DMFS分别为84.2%和72.7%(P=0.210)；顺铂累积总量为OS的独立预后因素(P=0.032)，对DMFS可能有一定的作用。由此可见，顺铂累积剂量是鼻咽癌患者重要的预后因素，但对于降低远处转移仍有待于进一步大样本量多中心研究。

目前，诱导化疗在鼻咽癌中的价值仍存在争议。本研究中诱导化疗的加入并没有显著改善患者生存，但由于样本量较少，其应用价值有待大样本多中心临床研究证实。近年来，靶向治疗在鼻咽癌中应用逐渐增多，尤其是针对EGFR的单克隆抗体。Li等[18-19]报道的尼妥珠单抗联合同步放化疗对局部晚期鼻咽癌能获得更好的疗效，并且能减轻不良反应的发生率。但在本研究中，靶向治疗的使用未能提高患者生存率，这可能与样本量较少有关。血清EBV-DNA定量主要用于筛查和诊断鼻咽癌，有研究显示EBV-DNA检测是评估患者治疗效果，疾病进展和预后的重要因素[20]。本研究结果表明，EBV-DNA不是本中心青年鼻咽癌调强放疗的独立预后因素，可能与人群异质性及样本量较少有关。

毒性反应方面，尽管有70.9%、46.7%、18.2%、17%、6.7%的患者在治疗期间发生3级以上骨髓抑制、急性黏膜炎、吞咽困难、放射性皮炎、口干症状等副反应，但患者均能耐受并且顺利完成根治性放疗；且3级以上的晚期毒性反应较少，主要为口干症状、颈部皮肤纤维化、听力下降等，均未能影响患者生存质量。该方面与蒋伟平[14]、冯梅[3]等报道的差异较小。

本研究存在以下不足：(1)纳入的样本量相对较少，由于系回顾性研究，存在选择偏倚，可能会对最后的生存分析和预后及疗效判断产生一定影响;(2)纳入患者的放化疗及靶向治疗方案不尽一致，放射治疗的肿瘤靶区剂量跨度较大，由于样本量小，没有进行进一步的生存分析，故而可能对该组鼻咽癌调强放射治疗的效果存在一定影响。尽管如此，本研究还是为年轻成年鼻咽癌调强放射治疗疗效及预后分析提供了一定的参考。

综上所述，年轻成年鼻咽癌在调强放疗模式下可获得较好的局部区域控制率及总生存率，且不良反应较轻、可耐受。远处转移为治疗失败的主要原因，N分期及顺铂累积剂量是主要的预后因素。如何降低远处转移率有待于进一步探讨。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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