1 550nm非剥脱性点阵激光联合Q开关Nd：YAG激光治疗黄褐斑的疗效观察

吴 磊，蔡美红，陈小建，陈玲玲，黄献琛，师 逢

（南京医科大学附属苏州市立医院本部皮肤性病科 江苏 苏州 215006）

黄褐斑（Melasma）是一种好发于面部的色素增加性皮肤病，常表现为两颊和前额部的黄褐色斑片，对称分布呈蝴蝶状，轻者淡黄色或浅褐色，重者深褐色或浅黑色，女性多见，从青春期到绝经期女性大多均可发生，也可见于少数男性。黄褐斑病程较长，病因复杂，目前对其治疗缺乏特殊有效的方法，主要包括口服药物、化学剥脱、物理磨削及外用药物等，但效果均不满意[1-2]。

目前，已经有许多研究证明，对于黄褐斑的光电治疗，大光斑低能量Q开关Nd︰YAG激光（Q-Switch Nd:YAG,QSNY）安全有效[3]。但随着QSNY治疗的普遍开展，其复发率高、色素脱失等不良反应也日益受到大家的重视。近年来，非剥脱性点阵激光（Non-ablative Fractional Photothermolysis，NFP）已成为治疗黄褐斑的新热点。杨鹏等[4]报道1 540nm非剥脱性点阵激光治疗黄褐斑疗效明确，不良反应发生率低。而Karsai[5]研究认为1 550nm NFP对于黄褐斑的治疗，与防晒霜相比，早期疗效较为明显，而最终疗效并没有明显差异性。Barysch等[6]研究发现，对于Fitzpatrick I、Ⅱ型皮肤的黄褐斑，1 540nm NFP疗效明确，对于Ⅲ型及以上的黄褐斑患者，则缺乏足够的证据证实其有效性。

在临床工作中，国内外学者均认为黄褐斑应采取多种方案联合治疗。目前，常采用的方法包括大光斑低能量QSNY激光联合氨甲环酸口服，强脉冲光（Intense Pulse Light,IPL）联合大光斑低能量QSNY激光等，国内缺乏NFP联合QSNY治疗黄褐斑的临床研究。因此，笔者针对Ⅲ～Ⅳ型皮肤为主的中国人群，采取单中心、半脸，随机、研究者单盲的方法，研究大光斑低能量QSNY联合1 550nm NFP在黄褐斑的光电治疗中，NFP是否可作为传统的大光斑低能量QSNY的有效补充。

1 临床资料

1.1 一般资料：19例患者来自2014年9月-2015年12月笔者科室门诊，均为女性。皮肤类型Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型，年龄32～56岁，平均年龄47岁。依据中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组拟定的诊断标准[7]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常对称分布，无炎症及鳞屑；②无明显自觉症状；③女性多发，主要发生于青春期后；④病情可有季节性，常夏重冬轻；⑤排除其他疾病引起的色素沉着。所有病例均由南京医科大学附属苏州医院皮肤科副主任医师以上确诊，并由固定人员进行激光操作。所有患者均被告知研究目的、风险、利益以及治疗的潜在并发症，并签署知情同意书。

1.2 排除标准：①面部有活动性单纯疱疹或病毒疣；②有瘢痕体质及色素沉着特异质史；③妊娠或哺乳期女性；④不能做到术后避光，不能遵医嘱按时回访者；⑤近2个月内有暴晒史；⑥近6个月内使用过维A酸类药物（口服或外用）者；⑦近期曾使用换肤及剥脱性祛斑产品者；⑧近6个月接受过IPL等其他光电治疗者；⑨皮肤表面有损伤者。

2 方法

2.1 仪器及参数：QSNY激光：采用美国HOYA Conbio公司的Medlite C6皮肤激光治疗仪，波长1 064nm，能量密度1.5～3.0J/cm2，光斑6～8mm，频率10Hz；NFP激光：采用深圳GSD公司GP915点阵光疗仪，波长1 550nm，光斑直径15mm，单点能量30～40mJ，重叠10%～20%，扫描密度2～3遍。

2.2 研究方法：每位研究对象的双侧面部分别随机分为单独QSNY激光组以及QSNY联合1 550nm NFP激光组。首次治疗前，患者被要求先使用贝德玛洁肤液及丝塔芙洗面奶充分卸妆及清洁面部，然后双侧面部给予QSNY激光治疗。医师和患者均佩戴防护眼镜，面部皮肤常规消毒，治疗时，医师手握激光器输出端，治疗头与皮肤间距0.5～1.0cm，垂直于皮肤表面平行均匀扫描整个面部1次，再对局部皮损扫描2～3次，治疗终点为皮损轻微发红。一般肤色越深，能量密度相应降低，肤色越浅，能量密度相应提高，每次治疗间隔2周，共治疗10次。QSNY治疗完成后，随机选择一侧面部接受4次1 550nm NFP激光治疗，每次治疗间隔6周。患者被要求在治疗过程中避免使用其他美白手段及避孕药，治疗过程中及治疗后均使用广谱防晒霜（SPF≥30，PA++/+++）。

2.3 结果评估：黄褐斑皮损面积和严重度指数（melasma area severity index, MASI）[7],按照黄褐斑的面积（area，A）、颜色深度（darkness，D）和颜色均匀性（homogeneity,H）进行定量。色素沉着面积评估：前额（F）30%、右面颊（MR）30%、左面颊（ML）30%、下颌（C）10%,四个区域进行评估。依色素斑在这四个区域的比例，分别计分：1分为＜10%，2分为10%～29%，3分为30%～49%，4分为50%～69%，5分为70%～89%，6分为90%～100%。颜色深度（D）和均匀性（H）评分：计为0～4分：0分为无，1分为轻微，2分为中度，3分为明显，4分为最大限度。MASI =［0.3A（D + H）］+［0.3A（D +H）］+［0.3A（D + H）］ +［0.1A（D +H）］。最大为48分，最小为0分，分值越高表示病变越严重。医生主观评价（Physician's global assessment, PGA）[9]，评分标准：0分为完全清除（100%）或仅残留极少的色素沉着，1分为色斑基本被清除（≥ 90%），2分为色斑明显改善（75%～90%），3分为中度改善（50%～74%），4分为轻度改善（25%～49%），5分为无改善（＜25%），6分为较治疗前加重。由两名副主任以上的临床医师（未参与病例收集及治疗过程），分别在治疗开始，两组治疗完成后的4周以及12周，通过照片（Canon 750D，日本）评估患者双侧面部的MASI积分以及PGA积分。

2.4 记录不良反应：治疗后及随访中，记录任何并发症及副作用，如：红斑、水肿、水疱、糜烂、结痂、出血、色素沉着、色素脱失、萎缩及瘢痕等。

2.5 统计学方法：所有测量数据均使用SPSS 19.0版软件进行分析，对计量资料进行t检验，组间比较选用方差分析，P＜0.05为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗结果：19例患者均完成此项研究。QNSY组与QNSY+NFP组治疗后4周及12周的MASI平均积分与初始相比，均有显著下降，差异有统计学意义（均P＜0.05）。两组治疗后4周和12周的MASI平均分值，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。两组PGA的平均积分，在治疗4周及12周后，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 QNSY组与QNSY+NFP组MASI不同时期平均积分比较

表1 QNSY组与QNSY+NFP组MASI不同时期平均积分比较

注：与初始积分比较，*P＜0.05

组别 初始积分 治疗后4周 治疗后12周QSNY组 6.56±1.99 2.51±1.81* 2.98±1.96*QSNY+NFP组 6.58±1.97 2.42±1.85* 2.91±1.94*P值 0.968 0.881 0.907

表2 QNSY组与QNSY+NFP组PGA不同时期平均积分比较

表2 QNSY组与QNSY+NFP组PGA不同时期平均积分比较

组别 治疗后4周 治疗后12周

3.2 不良反应：在QSNY+NFP组中，出现了少量的不良反应。主要为红斑、短暂的烧灼感及轻度的肿胀，这些不良反应都很轻微，均在治疗后6h消失。有2例Fitzpatrick IV型患者中出现了轻度的色素沉着，在12周后自然消退。其余研究对象均未见明显的不良反应。

4 讨论

黄褐斑是一种常见的面部色素沉着性疾病，此类疾病严重影响容貌，病因复杂，久治不愈，会给患者带来极大的精神痛苦，同时影响患者的生活质量[10]。随着选择性光热作用原理的广泛应用，临床中对色素性疾病的治疗得到了明显发展。然而黄褐斑做为一种顽固性损容性皮肤病，常规模式的Q开关激光始终无法取得良好效果。直到2010年，有研究者提出，采用大光斑低能量的Q开关Nd:YAG激光，可以有效地治疗黄褐斑[11]。2011年，Mun等[3]初步解释了低能量密度QSNY激光治疗黄褐斑的机制。患处黑素细胞树突从颗粒层延伸分布，黑素小体呈杆状并紧凑，QSNY激光治疗后表皮层黑素细胞体积缩小，树突不再延伸分布，Stage I、Ⅱ黑素小体无结构改变，Stage Ⅳ黑素小体破坏及减少。Stage Ⅳ黑素小体聚集于黑素细胞树突中，激光选择性光热作用在树突中强烈聚焦，所以QSNY激光是通过亚细胞-选择性光热作用治疗黄褐斑。

非剥脱性点阵激光的基本原理为，以水为靶目标，在一定的能量密度下，把一个连续的激光光斑分为一系列不连续的均匀分布的激光聚焦点阵，点与点的间隔大于点直径，产生一系列微型柱状热损伤（微热区），这种热损伤启动机器程序化的创伤愈合过程，产生包括表皮和真皮的皮肤全层发生重塑和重建，同时又保护一部分正常皮肤不受损伤，从而使皮肤尽快恢复。主要应用于嫩肤除皱，外伤性瘢痕及痤疮凹陷性瘢痕等[12]。2006年，Hantash[13]首次报道，对于临床顽固性黄褐斑，可以采取1 550nm NFP激光治疗，效果明确。随后有研究者[14]通过比较治疗前和治疗后3个月的皮肤病理发现，光镜下显示，组织内色素细胞数量相对降低，电镜显示在角质形成细胞周围色素细胞数量减少及色素颗粒相对减少，从超微结构上的改善可以解释临床效果，就此提出“黑素穿梭功能（melanin shuttle function）”和“黄褐斑皮下异常真皮结构重建”理论[15]，提示NFP可用于黄褐斑的治疗。在Kim[16]的研究中证实，Medlite C3（532/1 064nm,QSND激光）联合1 550nm NFP治疗黄褐斑，与单独使用Medlite C3相比，并没有确切证据证明联合治疗的有效性。但与Medlite C6相比，C3缺乏均匀的平帽模式的能量输出，且输出能量不稳定。目前，在临床上已很少有机构使用Medlite C3，而Medlite C6有着稳定的平帽波输出模式，“面对面”以较柔和的方式作用于皮肤，目前已经在国内外医疗机构中广泛应用。因此，笔者重新探索将1 550nm NFP和Medlite C6联合应用，是否在黄褐斑的治疗中产生有益的协同作用。

对于1 550nm NFP的参数和疗程选择，国内临床医生面对的患者皮肤类型多数为Fitzpatrick Ⅲ型和Ⅳ型，因此，笔者参考了国内鲍琳琳[17]的研究参数，但考虑到在给予患者研究侧面部行NFP激光治疗前，已经给予患者10次的大光斑低能量QSNY激光治疗，对于Ⅲ型以上皮肤，过度的光热刺激，容易出现治疗后的色素沉着及返黑现象，部分患者还有色素脱失的风险，尤其是色素脱失，目前仍是黄褐斑光电治疗中非常严重而又顽固的不良反应。因此笔者减少了NFP激光治疗的次数，并延长了每次治疗间歇时间，通过这样的参数设计，在19例患者中，并没有色素脱失的发生。此外，在本项研究中，NFP联合QSNY组出现了2例术后色素沉着现象，且均发生于Fitzpatrick IV型皮肤，2例患者均在12周后自行消退，但在Barysch[18]的研究中，报道了1例Fitzpatrick V型的黄褐斑患者，接受1 540nm NFP激光治疗后，出现了顽固性色素沉着，提示对于Ⅳ型及以上的黄褐斑患者，仍需要谨慎选择NFP激光。

本项研究中，QSNY治疗组以及QSNY联合NFP组，在全部治疗完成后的4周和12周，与治疗初始相比，两组的MASI的平均分值都有显著下降，差异有统计学意义。这与Zhou[19]的研究结果类似。两组在治疗后4周和12周，比较MASI平均分值和PGA，无明显统计学意义。因此，笔者认为在黄褐斑的治疗中，在传统的大光斑低能量QSNY激光基础上，联合1 550nm NFP激光，仍然缺乏足够的研究证据支持联合治疗的必要性。此结果与Kim[17]的研究（C3联合1 550nm NFP）结果类似。

由于不同种类的激光治疗黄褐斑的机制不同，且黄褐斑的发病机制不甚明了，分型也较为复杂，在此后的研究中，笔者将细化黄褐斑分型，研究QSNY联合NFP在不同分型的黄褐斑中的应用价值。同时，在本项研究中，为了避免不良反应的发生，笔者减少了NFP的治疗次数，延长了NFP每次治疗的间歇，是否这是疗效不明显的原因之一，需要进一步去研究。笔者认为，为了进一步明确NPF在黄褐斑治疗中的意义，未来将更加细致地设计不同因素、不同激光方式、不同参数的研究，比如将NPF穿插在QSNY的治疗过程中，以充分利用各种激光起效机制的差异性,而并非完成QSNY疗程后，单独使用NPF。如果能获得不同时期患者皮肤病理的结果，将更加有益于了解两种光电手段联合使用的作用机制。此外，氨甲环酸已成为治疗黄褐斑常规采取的手段，是否需要在研究中增加氨甲环酸，以更加贴近临床应用，从而符合黄褐斑多种手段联合应用的治疗共识，也是未来研究的内容之一。

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