三嗪酮甲基化反应合成嗪草酮的工艺研究

李 林 王鹏鹏

(盐城普鲁泰克炭素有限公司，江苏 盐城 224300；*东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189)

嗪草酮是一种典型的偏三氮苯类除草剂，属于选择性除草剂；其最初由联邦德国拜耳(Bayer)公司开发，在我国被正式登记于1988年[1]。嗪草酮主要适用于马铃薯、胡萝卜、甘蔗、苍耳、苜蓿、西红柿、菠萝等作物，可以防除禾本科以及多种阔叶杂草[2]。嗪草酮是我国除草剂主要的品种之一，在我国农田除草剂的市场中占有重要的地位。因此，对其合成工艺的研究具有重要意义。

以中间体三嗪酮(6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮)为原料经过甲基化反应合成嗪草酮；甲基化反应是合成嗪草酮工艺中关键的一步。孙晓红等人报道甲醇/硫酸法以浓硫酸作溶剂无疑存在对反应设备腐蚀严重、废酸排量过大、产品色泽较深等弊端[3]；Frank Runar Haglid等人采用卤代甲烷为甲基供体合成嗪草酮[4,5]，卤代甲烷毒性较大、价格昂贵，在生产过程中极易造成人员中毒等事故，并且根据《蒙特利尔议定书哥本哈根修正案》限制了溴甲烷在工业上的应用[6]；因此，考虑到成本、环保、安全等发展要求，迫切需要寻找合适的甲基化试剂生产嗪草酮。

本文采用6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮为原料，以(CH3)2SO4为甲基供体制得嗪草酮，反应式如上所示。在甲基化反应合成嗪草酮的同时总会伴随着平行的副反应，提高反应原料的转化率、增加反应的选择性，降低N-甲基化副产物的产量，提高嗪草酮的收率是本文需要克服的一个难题。

1 实验部分

1.1 原料与试剂

6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮，氢氧化钠，硫酸二甲酯。

1.2 实验仪器

集热式恒温磁力加热搅拌器：DF-101AS，南京科尔仪器厂；旋转蒸发仪：RE52CS，上海亚荣生化仪器厂；高效液相色谱仪：LC-10AT，日本岛津仪器(上海)有限公司；核磁共振仪：AV-500，瑞士Bruker公司。

1.3 实验方法

准确称取5.0 g(0.025 mol)6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮固体，室温下，将其缓慢加入到盛有pH为11的100 mL氢氧化钠水溶液的反应装置中，快速搅拌下，通过向反应溶液中缓慢滴加质量分数为10%的氢氧化钠溶液10 g，使6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮固体溶解完全，持续搅拌一段时间以期6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮在碱性溶液中由酮式转化为烯醇式。采用冰水混合液调节反应温度为10 ℃，通过恒压滴液漏斗向反应体系中缓慢滴加硫酸二甲酯3.1 mL，约半小时滴加完毕，维持温度在10 ℃下保温反应4 h。期间不断向反应溶液中补加适量的氢氧化钠溶液维持反应溶液的pH值为11。结束反应，过滤所得反应液，并用水洗涤所得滤饼层直至滤液呈中性，真空下干燥滤饼层得到粗产物嗪草酮5.1 g，纯度88.2%(HPLC)，收率84.1%。

2 结果与讨论

实际上6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮分子存在着烯醇式与酮式互变异构体，它的酮式和烯醇式互变异构体总是以一定的比例共同存在[7,8]，如下式所示。因此，在6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮酮式异构体分子环上氮原子的氢亦可以被甲基取代生成N-甲基化副产物；对反应温度、时间、投料比等因素进行探索优化以期提高嗪草酮的收率。

2.1 温度对反应收率的影响

在6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮与Me2SO4物质的量比为1∶1.3、反应时间3小时以及溶液的pH值12的条件下，对反应温度作出单因素考察，结果见图1。

图1 温度对收率的影响Fig 1 The yield with temperature

由图1可知，随着实验温度的升高反应的收率逐渐下降。温度在10 ℃至20 ℃区间时反应的收率的降低并不明显，推测反应在20 ℃的时候硫酸二甲酯在碱液中已经开始缓慢水解；当反应温度上升到30℃以上时，反应的收率急剧下降，通过薄层色谱实时监测可知原料点较明显且溶液的pH值亦迅速的降低，由此可知Me2SO4在反应液中已经大量的水解，所以控制反应温度在20 ℃以下为佳。

2.2 物料配比对反应收率的影响

维持溶液的反应温度20 ℃、溶液的pH=12不变并控制反应时间为3 h，考察硫酸二甲酯与6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮物质的量比对反应收率的影响，结果如图2。

图2 原料配比对收率的影响Fig 2 The yield with the material ratio

如图2所示，反应原料6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1时，反应的收率较低，通过薄层色谱检测反应液可知原料多有剩余，当硫酸二甲酯的用量为3.1ml(1∶1.3)时，反应的收率达到最大值80.4%。继续增加硫酸二甲酯的用量并不能够继续提升收率，究其原因是过量的硫酸二甲酯虽然保持反应进行彻底，但过量的Me2SO4水解致使溶液pH值的快速降低，pH值降低致使亲核试剂的活性与原料在溶液中的溶解度均降低，实验中控制6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1.3为佳。

2.3 pH值对反应收率的影响

在6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮与Me2SO4物质的量比为1∶1.3、反应时间3h及温度为20℃的反应条件下，考察不同溶液的pH值对反应收率的影响，结果如图3所示。

结合图3可知，反应的收率随着溶液pH值的升高呈缓慢上升的趋势。一方面，溶液pH的升高促使① 原料在溶液中的溶解度增大，② 亲核试剂的活性增强，③ 6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮在碱性溶液中由酮式结构转化为烯醇式，这三点因素有利于反应目标产物的生成；另一方面产品将会在pH高于12的溶液中被分解，降低反应的收率；在以上两方面因素的共同作用下导致反应的收率随pH值的变化并不明显。实验在pH值为12的条件下进行为宜。

图3 pH值对反应收率的影响Fig 3 The value of pH on the production yield

2.4 反应时间对反应收率的影响

在反应温度20 ℃、溶液的pH值12与6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮与Me2SO4物质的量比1∶1.3的情况下，考察不同的反应时间对收率的影响，结果如图4。

图4 反应时间对收率的影响Fig 4 Effect of reaction time on the yield

从图4中可看出，反应进行到3 h，嗪草酮的收率达到最大值80.4%。当反应时间持续到5 h，得到颜色泛黄的嗪草酮固体，收率有较为明显的下降；推测反应时间过长导致产物在碱性溶液中发生副反应，部分产物分解。因此最佳的反应时间应为3 h左右。

2.5 正交实验

实验采用四因素三水平L9(34)的正交试验来探索影响反应收率的主要因素,正交实验结果以嗪草酮的收率为评价标准，由实验结果确定各因素对反应收率的主次影响关系。正交实验结果如表2。

表1 正交设计方案表Table 1 Factors and levels

表2 正交实验结果Table 2 Orthogonal experiment result

对正交实验进行极差分析，结果见表3。

表3 嗪草酮收率极差分析表Table 3 Range analysis on metribuzin yield

表4 优化条件下的实验Table 4 Results in the optimal condition

从表2可以看出，2号工艺条件下6-叔丁基-4-氨基-3-甲硫基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮的收率达到最高81.9%；由表3极差分析得到影响嗪草酮收率的主次因素顺序为：反应温度，嗪草酮与硫酸二甲酯的物料比，反应时间，溶液pH值。通过K值的计算得出合成嗪草酮最佳反应工艺条件为A1B2C3D2,即当反应温度为10 ℃，溶液pH值为11，反应时间4 h，嗪草酮与硫酸二甲酯物料比1∶1.3时，嗪草酮的收率将会达到最高。在最佳工艺条件下展开实验考察嗪草酮的收率，实验结果如表4。

3 产品分析

(1)熔点测定

实测126-127 ℃，与文献值一致[9]。

(2)核磁共振氢谱

核磁共振分析: TMS作内标, CDCl3为溶剂,分析结果如表5。

表5 核磁共振氢谱分析Table 5 The 1H-NMR spectrum analysis of product

图5 6-叔丁基-4-氨基-3-甲硫基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮核磁氢谱图Fig 5 1H-NMR spectrum of Metribuzin

4结论以(CH3)2SO4作甲基化试剂与6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮反应得到嗪草酮。在反应温度10 ℃、溶液pH值为11、6-叔丁基-4-氨基-3-巯基-1, 2, 4-三嗪-5(4H)-酮与硫酸二甲酯的物料比1∶1.3、反应时间4h最佳工艺条件下嗪草酮的收率达到84.1%。与传统卤代烷烃甲基化工艺相比本路线具有成本低、反应条件温和、对生产反应设备的要求低及目标产物收率高等优点。得到了一条适合工业化生产的工艺路线。

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[6] 胡建信, 姚薇, 熊康 等. 中国履行《蒙特利尔议定书》面临的挑战[J]. 环境保护, 2006(14): 37～39.

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[9] Bonse G, Blank H U, Kratzer H. Preparation of 4-amino-6-tert-butyl-3-alkylthio -1,2,4-triazin-5(4H)-one[P]. US, 4315094 A. 1982-2-9.