阿米卡星不同给药途径对气管支气管结核疗效的影响

张 亮,杨 燕,丁红梓,周秋云,王 洁*

(1.东南大学医学院附属南京胸科医院药学部,南京 210029；2.东南大学医学院附属南京胸科医院结核科,南京 210029)

结核病是由结核分枝杆菌引起的传染病[1]。随着生活习惯和社会环境的改变,结核病的好发部位与以往相比也出现了差异。气管支气管结核(end bronchi tuberculosis,EBTB)的发病率越来越高[2-5]。EBTB是支气管、支气管黏膜和黏膜下层受到结核菌侵犯而发生的一种疾病。由于黏膜内血流循环不充分,全身治疗方式难以达到需要的治疗质量浓度,而随意增加给药剂量会增高不良反应发生率。雾化吸入是一种较好的局部给药方式,在呼吸机相关性肺炎(VAP)的研究领域有报道全身用药联合雾化吸入可增强抗生素的治疗效果[6-7]。本研究测定静脉输注联合雾化吸入阿米卡星EBTB者的血液和呼吸道分泌物中药物质量浓度,并观察其疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院收治的38例EBTB患者为对象。所有受试者：(1)通过影像学检查和微生物学检查,符合相关的诊断标准[8]；(2)男性20例,女性18例；中位年龄26.2±5.7岁；(3)血清谷丙转氨酶中位水平9.6±3.7 μg·mg-1；肌酐中位水平78.4±16.3 μg·mg-1；(4)初始治疗采用2-HREZ-4HR联合阿米卡星的方案；(5)评估气道分泌物量>2 mL/4 h；(6)排除妊娠或哺乳期妇女。随机分为联合雾化吸入(观察组) 和全身给药组(对照组),各19例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会同意,为立项课题,所有患者对于治疗方案均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法 (1)观察组给予雾化吸入和全身静脉滴注阿米卡星(山东方明药业集团股份有限公司,批号1506158)：阿米卡星200 mg加入5 mL生理盐水中雾化吸入,每日1次,平均雾化时间为22.5±6.9 min；阿米卡星200 mg加入250 mL生理盐水中静脉滴注,每日1次,平均滴注时间为74.8±10.2 min。(2)对照组给予全身静脉滴注阿米卡星：200 mg阿米卡星加入250 mL生理盐水中静脉滴注,每日1次,平均滴注时间为76.3±8.3 min。

1.2.2采样及检测方法 (1)取样时间：取治疗后0,2,4,8,12和24 h 各时段的痰液及血液样本；(2)痰液取样及检验：先用漱口溶液漱口,清除口腔内细菌后,深呼吸数次后用力咳出气管深处的痰液于无菌集痰器内；称取痰液样品200 mg,加入生理盐水2 mL进行匀浆,吸取匀浆液1 mL,涡旋2 min，混匀,以12 000 r ·min-1离心2 min,取上清液500 μL，与等体积水混匀后,进样100 μL，外标法进行检测。(3)血液取样及检验：经外周静脉留置管取血样2 mL,置于-80 ℃待检；取血浆样品300 μL,涡旋混匀2 min,加乙腈700 μL,涡旋混合3 min,以16 000 r·min-1离心5 min,取上清液，0.45 μm 滤膜过滤,进样100 μL检测。

1.2.3疗效评价 (1)评价标准：经过治疗后,患者的临床症状消失、支气管黏膜充血或水肿消失,为显效；患者的临床症状有明显好转,且支气管黏膜的水肿有明显好转,为有效；患者的临床症状没有好转或持续恶化,为无效。(2)痰菌转阴情况疗效评价标准：经过治疗后,痰菌转阴,且支气管黏膜的溃烂或水肿得到明显的改善、气管环清晰,为显效。经过治疗后,痰菌转阴,且支气管黏膜的溃烂或水肿等有所好转,为有效。经过治疗后,痰菌为阳性,且支气管黏膜的溃烂或水肿等没有好转或持续恶化,为无效。

2 结果

2.12组患者血液和痰液中阿米卡星质量浓度 2组患者血液中阿米卡星的质量浓度差异无统计学意义。峰质量浓度出现在静脉滴注结束后,谷质量浓度出现在第24 h。2组痰液中阿米卡星的质量浓度差异有统计学差异(P<0.05)。观察组峰质量浓度出现在雾化结束后,谷质量浓度出现在第8 h。对照组峰质量浓度出现在第2 h,24 h后的质量浓度低于检测限。见表1。

表1不同给药途径阿米卡星药物质量浓度

Tab.1 The concentration of amikacin in different routes of administration (n=19,±s)

2.22组治疗效果比较 观察组总有效率明显优于对照组，差异具有统计学意义。见表2。

表2观察组与对照组患者治疗效果

Tab.2 The therapeutic effect of observation group and control group (n=19)

2.32组痰菌阴转情况对比 观察组在治疗1,2和3个月后的痰阴转情况均优于对照组,差异具有统计学意义。见表3。

表3观察组和对照组患者痰菌阴转情况

Tab.3 The sputum negative rotation of observation group and control group (n=19)

3 讨论

据不完全统计,肺结核患者中有30%～40%合并有EBTB[9-11]。EBTB的治疗一般采用常规的标准抗结核治疗方式。但由于EBTB病灶内的循环和血运很差,药物无法渗透,在局部不能形成有效的杀菌质量浓度。研究表明,EBTB单纯全身药物化疗后往往遗留不同程度的不可逆性气管或支气管瘢痕狭窄[12],最终造成肺部反复感染、肺不张、继发性支气管扩张甚至肺毁损等。因此,增加局部治疗是提高这类患者疗效的有效途径[13-14]。

阿米卡星是WHO推荐的第二组抗结核药。阿米卡星对病灶组织的穿透性不足,若全身用药时加大剂量,会增加肾毒性、耳毒性与听力下降等不良反应的发生率[15-16]。雾化吸入使药物可与局部组织直接接触,理论上希望在不显著改变全身血药质量浓度的情况下使局部药物质量浓度显著增高,直接增强杀菌效果,从而增强疗效[17-19]。

研究表明,观察组患者痰液中药物在给药完成后即达到峰质量浓度,且可以维持数小时,谷质量浓度没有超过肾功能减退或听力下降的药物质量浓度；对照组患者药物峰质量浓度值远小于观察组,且小于阿米卡星常见的MIC值[20]。2组患者的血药质量浓度差异无统计学意义。说明雾化吸入的阿米卡星在常规剂量范围内是安全的。从疗效来看,观察组治疗总有效率高于对照组。支气管镜下有效情况比较,观察组患者不同时期治疗的总有效率均高于对照组患者。观察组不同治疗时期痰菌阴转率均高于对照组。

结果表明,在全身治疗的基础上,对EBTB患者加用雾化吸入阿米卡星不仅能提高治疗的总有效率,还能促进患者的痰菌阴转,减少患者在治疗中的痛苦。

[1] 马玙,朱莉贞,潘毓萱,等.结核病[M].北京:人民卫生出版社,2006：33-41.

[2] 中华结核和呼吸杂志编辑委员会.支气管结核的几点专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(8)：568-574.

[3] 刘晓.支气管结核的临床特征及治疗分析[J].中国实用医药,2013,8(29):33-34.

[4] Halezeroglu S,Okur E.Thoracic surgery for haemoptysis in the context of tuberculosis:what is the best management approach?[J].J Thorac Dis,2014,6(3):182-185.

[5] 唐神结,高文.临床结核病学[M].北京:人民卫生出版社,2011:394-401.

[6] 杨春辉,李虎,薛杨勇,等.雾化吸入阿米卡星气道分泌物及血药动力学特点[J].内科急危重症杂志,2013,19(3):165-167.

[7] Palmer L B,Smaldone G C,Simon S R,et al.Aerosolized antibiotics in mechanically ventilated patients:delivery and response[J].Crit Care Med,1998,26(1):31-39.

[8] 姜红妮,瞿介明,何礼贤.气管-支气管结核诊断及治疗进展[J].中国防痨杂志,2000,22(1):50-54.

[9] 丁卫民,傅瑜.支气管结核的诊断治疗评价[J].中国防痨杂志,2011,33(11):697-702.

[10]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(2):70-74.

[11]赵丽芬,刘延梅.人文关怀在治疗耐多药结核病患者中的作用[J].西北药学杂志,2016,31(2):205-207.

[12]杨德康,熊信国,成向阳,等.老年肺结核外科疗效分析[J].中国老年学杂志,2009,29(2):244-245.

[13]赵辉,张秀峰.雾化吸入联合纤支镜介入治疗支气管结核的疗效及护理[J].临床肺科杂志,2010,15(10):1522.

[14]董书梅,赵良义,闫宝环,等.抗痨汤Ⅰ号雾化吸入辅助治疗耐药肺结核的疗效[J].西北药学杂志,2015,30(3):287-289.

[15]范燕.65例阿米卡星注射剂不良反应的文献分析[J].中国药物警戒,2013,10(12):740-743.

[16]郭美华,马满玲,刘世萍.阿米卡星不良反应文献分析[J].医药导报,2008,27(6):731-732.

[17]刘从新,侯秀兰,侯恕.雾化吸入疗法在呼吸道疾病中的应用及进展[J].临床荟萃,1994,9(7):293-295.

[18]赵洪梅.探讨联合雾化吸入治疗老年喘息型慢性支气管炎的疗效[J].世界最新医学信息文摘,2015,15(50):73.

[19]李照富.盐酸氨溴索注射液雾化吸入疗法治疗老年慢性支气管炎有效性及安全性的研究[J].中国现代药物应用,2016,10(15):111-112.

[20]黄毅,涂强,汪华,等.急性脑出血患者下呼吸道感染病原菌分布与耐药性研究[J].中华医院感染学杂志,2014,24(10):2375-2377.