酒精性肝炎诊治进展

雷佳 丁瑞峰

酒精性肝病(ALD)是由于长期大量摄入酒精从而可导致肝脏发生复杂生理病理变化最终形成肝脏疾患。在西方等欧美发达国家，由于其嗜酒的生活习惯，ALD是导致晚期肝病的首要原因。在我国，酒精性肝脏疾病是继病毒性肝炎导致晚期肝病第二大原因。迄今为止我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料，但各地有一些相关的临床统计资料报道，随着我国社会经济发展，人均生活水平的提高，抗病毒药物的使用，总体来讲ALD近年来在我国处于逐年上升的趋势[1]，ALD在全世界都备受关注。ALD大致分为5个阶段：轻症酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化[2]。其中酒精性肝炎(AH)是属于ALD的类型之一，AH在ALD中的发病率为10%～35%，AH患者30 d的死亡率约为15%，1年死亡率可达39%，对于重度酒精性肝炎(SAH)而言，30 d及1年的死亡率更高，分别为30%及60%，可造成严重的社会与经济负担[3]。由于其危险因素不仅仅只与饮酒有关，还有其他众多因素影响：包括生活方式，年龄，性别，遗传，有无基础病等因素的参与[4]，现阶段主要发病机制研究有酒精直接毒性作用及其有肝毒性的中间代谢产物的间接诱导的炎症反应、氧化应激、肠源性内毒素、免疫反应、炎性介质和营养菌群失衡等多种因素参与，故目前发病机制还尚未完全明确。所以对酒精性肝炎阶段疾病的治疗是疾病是否转归及恶化的重要阶段，故在此阶段进行什么样的干预可更好的延长患者的生存期以及可阻断甚至逆转酒精性肝病的继续进展，这个问题在全世界也是迫切解决的难题之一，尤其对患SAH的患者而言，更为重要。

1 AH的诊断及评估

AH虽在表现形式上起病较急，但其本质上是一种慢性肝脏疾患，由于多因素导致病情恶化，通常可使病程延长的一组临床综合征。SAH是AH的特殊表现形式，大多继发在有慢性肝脏疾患基础上，是一种非细菌性炎性肝脏疾病，起病急且凶险，临床表现为ALT和AST升高以及血清TBIL明显升高，出现中重度黄疸，凝血功能紊乱，继而发展成肝脏功能衰竭，更甚者导致全身脏器功能障碍。6个月的病死率可达40%[5]。目前推荐诊断AH的“金标准”是肝穿刺病理活检，其病理通常表现为肝组织同时存在脂肪变性、肝细胞气球样变和等细胞变性及中性粒细胞等炎性细胞的浸润，但是由于其方法属于有创检查，而且取材部位的局限，有时也会影响诊断。而且相当一部分AH患者尤其是SAH患者合并上消化道出血，肝性脑病和重症感染等疾患，使肝穿活检诊断AH也会变得局限。故还需结合患者的酒精滥用病史和鉴别诊断，这样诊断起来就相对容易些。虽然目前国内外均有AH及SAH的名称及诊断标准，但尚无明确统一的临床上易于运用的AH及SAH的诊断标准，常通过病史采集，患者临床症状，体格检查及实验室检查和肝脏活检等等进行诊断[6]。另外还有一些评估诊断统计系统，其中包括有CTP分级；Maddrey's辨别函数[7]；终末期肝病模型(model for end stage liver disease，MELD)评分[8]；Glasgow酒精性肝炎评分[9]；Lille模型[10]；ABIC评分[11]；AHHS病理判断[12]等，现在国内外专家大多认为在CTP＞8、MELD评分＞11及MDF≥32时，提示患者预后不良[13]，目前Lille评分对于CS敏感性的评估也是很有意义的，当Lille＞0.45时对患者6个月的死亡率有着较高估测值，其精确度可达75.6%[10]。以上各类型评分各有各自的特点，各方面的测重点也不尽同，难免会评估不全面，对于不同表现形式AH的患者，要尽量选择个体化，全方位的系统预测，在临床实践指导还是非常有意义的。

2 AH治疗

2.1 戒酒及行为干预 戒酒AH治疗的首要核心措施[14]，研究表明，戒酒一方面可减少酒精对肝脏的直接毒性作用，另一方面可使肝脏酒精蓄积量减少，可延长肝脏进展过程。大多AH患者由于长期酗酒或大量的饮酒，导致人体胃肠免疫功能下降，可致胃肠生态失衡，多半有营养不良，而且部分患者合并其他不良生活习惯及基础疾病，也会不同程度的影响和加重病情发展。所以进行相应的行为干预对于AH是否会继续进展是十分有必要的。

2.2 肝脏移植 目前认为AH发展终期最好的治疗手段，但是肝移植也存在一些具体问题，部分AH患者治疗依从性并不好，接受肝移植AH患者中仍有可能再次嗜酒，并回到以前的发展循环中。许多美国移植机构要求AH患者在接受肝移植前必须戒酒6个月[15-16]，但是等待6个月期间好多患者可能会有肝功恶化而没有机会治疗，在我国，肝源匮乏及昂贵的治疗费用也是需要迫切解决的现实问题，但就目前国内现状而言，彻底解决这些问题在一段时期内是很难达到的，随着社会的进步发展，我们对此还是值得期待的。

2.3 药物治疗 基于以上种种原因，目前国内外对于AH的治疗主要还是依靠药物的对症治疗。常见的药物：第一大类：抗炎，调节免疫应答的药物，包括CS和PTX；第二大类：生物制剂及新型靶向药物，英夫利昔单抗及依那西普，IL-22及IL-10等，第三大类其他包括抗氧化，及中药等，如PTU(丙基硫尿嘧啶)，腺苷蛋氨酸，还原型谷胱甘肽(GSH)，维生素E，超氧化物歧化酶(SOD)[17]，还有中药如葛根，枳子，赤丹葛芩汤等上述这些药物对AH的治疗也是有一定作用的，在这些众多药物中，各类型的药物在临床上得使用现在还是有不同见解的，其中CS和PTX是药物中研究较多的一线药物，其作用机制的研究对于AH治疗及预后意义重大。

2.3.1 糖皮质激素(CS) 有抗炎抗免疫作用，可降低因机体免疫应答所致的肝细胞损伤。此外，CS还可抑制肝脏合成乙醛(乙醇代谢的中间产物，对肝细胞有直接毒性作用)，恢复中性粒细胞功能及抑制胶原产生，同时发挥抗炎症及纤维化效果治疗AH[18]。可CS也是一把双刃剑，对于其在临床的使用，现在还尚未达成一致，尤其是对于AH患者而言，使用CS仍需慎，尤其是对于有肝功能严重损伤患者，应短期应用并加强监测。同时对于存在严重并发症的AH患者应慎用[19]。

2.3.2 己酮可可碱(PTX) 近来在临床上的研究也是很多的，研究提示，PXT同样具有CS的免疫调节作用而不良反应较少，它可维持稳定的肾脏血流、增强红细胞膜变形性，治疗相对CS而言较为安全[13]。PTX属甲基黄嘌呤衍生体，曾用于心脑血管治疗。近年研究表明，PTX具有抗内毒素引起的发热、抗炎、抗免疫作用，并可显著提高动物存活率[20]。其作用机制尚不明确，可能通过抑制PPAR-α参与调节脂肪酸氧化和运输的核激素受体)的下调而治疗酒精性肝炎[21-23]。

对于CS和PTX治疗AH研究中，观点各不相同，在Parker等[24]通过纳入10篇文献meta分析发现己酮可可碱能够预防肝肾综合征的发生而降低重症酒精性肝炎的病死率。研究发现PTX在降低重症酒精性肝炎的病死率是优于CS的，它能够显著改善肾功能，并减少消化道出血的发生率[25]。但Thursz等[26]对比CS和己PTX治疗SAH的临床实验研究发现CS能够降低疾病的早期病死率，PTX却不能降低。到底哪种药物对治疗酒精性肝炎更好一些，还是联合应用较好，目前这方面的争议仍然很大，期待更多的队列研究及科学的询证证据结果。

2.3.3 抗TNF-α药 英夫利昔单抗及依那西普可拮抗TNF-α，可用来治疗AH。但后来的应用研究中发现这些药物实际提高了患者病死率以及感染的风险[27]。现暂不提倡对AH治疗。

2.3.4 新型靶向药物 IL-22是IL-10细胞因子家族成员，因为其抗氧化、抗凋亡、抗脂肪变性、促细胞增生以及抗感染等作用，而且副作用很少，可能对于治疗AH患者有效[28]；肠道菌群和LPS通路，抑制凋亡(半胱天冬酶抑制剂)；CXC趋化引因子上调，阻断补体系统的激活[29]等对这些靶点的调控研究，可能对AH治疗有效。不过目前此类药物出现较新，还属于临床数据收集验证阶段，其长远疗效值得我们去关注。

2.3.5 其他药物 丙基硫尿嘧啶(PTU)，抗甲状腺治疗中常用药，通过抑制机体的高代谢状态而可能对酒精性肝病有效，目前临床应用并不多[30]。还有学者认为氧化应激在酒精介导的肝毒性中是一个关键机制[31]，所以提倡使用腺苷蛋氨酸，还原型谷胱甘肽，维生素E，超氧化物歧化酶，硫普罗宁等抗氧化药物对AH可能有一定的作用。但早期研究中抗氧化剂对于AH患者的生存时间并未改善[29]。另外还有一些单一和复合中药的治疗，如丹参，桃仁，当归，川芎，赤丹葛芩汤加激素的综合治疗，具有良好的保肝解毒，降黄泻浊的作用，能有效改善患者临床症状和预后[32-33]，也可一定程度上缓解AH的症状。但SAH重度黄疸预后差，临床治疗尚缺乏有效方法。

3 AH的展望

AH是ALD类型中的一种，其机制复杂，影响因素多样，由于临床实验种种限制，迄今对其发病机制的研究进展大多还是依据大量动物模型试验，难免与临床实践有差异。所以由基础研究转化为新的治疗方法还需要一些时间。由于目前AH机制尚未完全明确，尤其是SAH，并发症多，病死率高[34]，目前尚没有完全根治的方法。对于AH及SAH药物治疗中，考虑到CS治疗的多种风险，PTX越来越受到人们的关注，已成为SAH的一线治疗药物。新型上市的靶点药物对于AH的疗效还是值得关注的，现在也是热点之一，其他药物及中药的使用是否可降低病死率，还有待于商榷及进一步研究。现阶段戒酒与营养支持治疗AH已达成共识，其他上述药物治疗有待高级别证据研究。现阶段对于AH而言，尚需很长一段路要走。

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