基于“肠道菌群”探讨理中汤对脾虚泄泻的治疗机制

2018-01-12王圣隆吴丽萍曹灵勇

浙江临床医学 2018年2期

王圣隆吴丽萍曹灵勇★

理中汤出自《伤寒论》，原为丸剂，又名“人参汤”，由人参、干姜、炙甘草、白术组成，是治疗太阴脾胃阳虚，寒湿内盛的主方，具有温中散寒，健补脾胃，温运中焦的功能。本方在临床上常适用于中焦虚寒所致的诸症，如：因中阳不足，阳虚失温，寒从中生，而形成的畏寒肢冷、脘腹绵绵作痛；由脾胃虚寒，纳运升降失常，而导致的脘痞食少、呕吐、泄泻等；而当人体内肠道菌群失调时也常会引起泄泻等疾病，作者通过对文献的整理与分析，基于肠道菌群对理中汤治疗脾虚泄泻的现代机制进行了进一步深层次的阐述。

1 肠道菌群紊乱是脾虚泄泻的重要特征

肠道微生物菌群是一个庞大复杂的生态系统，包含有100万亿种微生物，涉及 1000个菌种，其数量是人体细胞的10倍，肠道菌群基因组的基因容量是人的100倍以上，可见其对人体健康的影响和作用是不可忽视的。正常生理状态下，人体肠道内存在一定数量的细菌，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌，其中正常菌群有双歧杆菌、乳杆菌、类杆菌、大肠杆菌和肠球菌等，还有少数的过路菌，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、副大肠杆菌、产气杆菌、产气荚膜杆菌和变形杆菌等［1］。它们的平衡和稳定与宿主的健康或疾病有着密切关系。正常情况下，肠道菌群维持动态平衡，在免疫、代谢、营养吸收、生长发育、生物屏障等方面发挥着重要作用，保护人体的健康，若肠道菌群失调，优势菌失势，过路菌或条件致病菌超出正常水平即发病［2］。泄泻时，肠道功能紊乱，肠蠕动加快，大便次数增多，有益的厌氧菌被排出，引起菌种、比例的改变。尤其是双歧杆菌与大肠杆菌的比值（B/E值）下降，其能有代表性反映腹泻患者肠道菌群的变化状况［3］。

而中医认为，脾主湿，脾虚失健，运化失职，水谷精微化生及吸收输布无力，出于魄门，症以便溏次多为主，故脾虚湿盛是泄泻的根本原因。中医“脾”的运化与消化、吸收、代谢、免疫等也有着密切的关系。脾运健旺，则正气存内，可御外邪；正常的肠道菌群对机体免疫功能亦可发挥积极作用，且在免疫防御方面，脾与肠道菌群关系也较为密切［4］。当脾失健运时，机体免疫功能下降，出现消化吸收障碍，以及便溏、泄泻等症状，机体各脏器间的平衡遭到破坏进而导致菌群失调。而肠道菌群的失调又会进一步加重脾虚，研究发现肠道微生态的失调导致消化、吸收功能降低，引起或加重腹泻，因此，肠道菌群失调在脾虚湿困发病机制中起重要作用［5］。近年来，许多学者发现脾虚小鼠肠道内的双歧杆菌、乳杆菌和类杆菌均有不同程度的减少，而大肠杆菌和肠球菌含量均有不同程度的上升。吴三明等［6］对脾虚泄泻患者及正常成人粪便中的10种厌氧菌、需氧菌进行了定量研究，发现脾虚泄泻患者的肠道内生态平衡和肠道生物屏障的重要指标，即B/E 值低于正常人，并提出“肠道中厌氧菌减少，B/E 值改变是脾失健运患者肠道微生态学主要特征”。故脾虚泄泻与肠道菌群的失调有着密切的关系，一方面脾虚时机体免疫力下降，外袭菌极易侵入人体，加重菌群紊乱，另一方面，脾虚腹泻时肠道蠕动加快，肠道中的长住菌大量排出，过路菌增加，正常菌群对宿主的生理作用消失，加重腹泻，由此形成恶性循环。

2 理中汤可通过调节肠道菌群治疗泄泻

理中汤由人参、干姜、炙甘草、白术四药组合而成。始见于《伤寒论·辨霍乱病脉证并治》：“霍乱，头痛发热，身疼痛……寒多不用水者，理中丸主之”。后又曰：“然不及汤。”方中以干姜为君药温脾阳，祛寒邪，扶阳抑阴；臣以人参补气健脾；佐以白术健脾燥湿；以炙甘草为使，益气健脾，缓急止痛。临床上多用于治疗泄泻、呕吐等脾胃疾病。

在药理作用上，近现代药理研究认为补脾益气类中药中含有大量苷类和糖类物质及多种微量元素，这些苷类和糖类物质直接促进益生菌生长，恢复肠道正常菌群［7-8］。白术作为该方的主要药物组成之一，有补气健脾之功效，可以显著增强胃肠道代谢、促进益生菌的生长、改善脾虚证及调整肠道菌群紊乱。刘丽莎等［9］通过利用提取纯化的白术多糖体外培养益生菌，研究白术多糖对益生菌的作用。结果发现，白术多糖具有良好的促进益生菌生长作用，对婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、动物双歧杆菌、植物乳杆菌的促生长效果较好，且该作用与添加浓度有关。人参皂苷作为人参的主要成分，也被发现其可以使小鼠肠道的菌群结构和数量发生明显改变，天然的人参皂苷口服难以被直接吸收利用，因此推测人参皂苷可能以肠道菌群作为发挥生物学作用的靶点，进而行使提高健康水平等保健功能［10］。也有研究［11］发现，干姜醇作为干姜的主要提取物，其对肠道平滑肌运动具有双向调节作用。而甘草也对胃肠平滑肌有解痉作用，可抑制腹泻时肠蠕动亢进，另外具有抗炎和提高免疫功能的作用［12］。人体肠道的正常运动为肠道菌群的正常运作提供了良好肠内环境。故理中汤可通过白术、人参、甘草、干姜的药理作用，调节肠道蠕动，调整肠道菌群紊乱从而治疗脾虚型泄泻。

近年来在现代机理研究上，我们主要认为理中汤有促进胃肠道的消化吸收，调节胃肠运动，保护胃肠道黏膜，提高机体免疫力等作用［13］。一方面脾主运化，当脾的运化功能失调时，脾不健运，脾虚湿甚，从而导致大便次数增多，饮食减少，脘腹胀闷不适，形成脾虚泄泻。而肠道微生态的失调也可以导致消化、吸收功能降低，引起或加重腹泻，腹泻后又会更进一步加重菌群紊乱。卞慧敏等［14］研究发现理中汤对大黄所致脾虚模型小鼠有一定的治疗作用，既能使正常小肠运动受到抑制，也能抑制小肠的亢进运动。卢兰等［15］认为附子理中汤能促进胃肠动力学的恢复，且恢复效果似乎与剂量有关，表现为高剂量效果较明显。理中汤也可促进PepT1（肽转运载体蛋白1）的转运功能，从而促进氨基酸等营养物质在小肠的吸收，矫正小肠氨基酸转运不足导致的蛋白质营养不良［16］。故临床上作者多用理中汤来促进胃肠道的运动与吸收，改善患者的脾胃功能，调节其肠道菌群的平衡，从而治疗脾虚型泄泻。另一方面中医认为“脾为之卫”，具有防御外邪侵袭功能，相当于机体的免疫系统，脾功能正常发挥的物质基础可能和各种免疫细胞因子及其之间的相互作用有关。许长照等［17］研究发现，脾虚小鼠圆顶区被淹而减少，M细胞数也明显降低，表明脾虚证肠道免疫功能低下，肠黏膜屏障作用减弱而易患病。正常肠道之所以能将数量巨大的细菌和毒素等有害物质有效地局限于肠道内，是因为肠道黏膜免疫系统通过诱导部位和效应部位的细胞共同发挥着生理效应，产生多方面、多层次的免疫防护功能［18］。当肠道黏膜受到破坏，免疫屏障受损时，肠道中的双歧杆菌、乳杆菌、消化球菌、拟杆菌等厌氧菌则会减少，病原菌增多从而导致泄泻等疾病。而中药因其多组分共存、多靶点起效的特点，可通过调节免疫系统，恢复肠道黏膜，从而对肠道微生态平衡具有显著的调节作用。有学者发现附子理中汤可明显促进饮食失节与改良的 Okabe 法所致的胃溃疡愈合，其作用机制可能与附子理中汤提高胃黏膜SOD 活性，降低过氧化脂质代谢产物 MDA 含量有关，从而增强胃黏膜防御能力，促进胃黏膜修复［19］。而韦祎等［20］研究也发现了附子理中汤对细胞免疫因子产生影响，通过细胞免疫因子之间的效应可能是其改善脾阳虚大鼠免疫功能的机制之一。故理中汤可通过保护胃肠道黏膜，提高机体免疫，从而有效的调节宿主体内的肠道菌群以调理脾虚，治疗泄泻。

3 结论

近年来，微生态调节剂已被广泛用于治疗腹泻，疗效显著，而随着中医药对泄泻的进一步科学研究，中药对肠道免疫功能和菌群的调整越来越引起人们的重视，并受到了国内外专家的肯定。中医学防治脾胃病理论中的“扶正祛邪”，与微生态学“矫正生态失调、保持生态平衡、间接排除病原体”的整体观类似。而运脾亦有调节肠道菌群的作用［21］。理中汤可通过其药理作用以及促进肠道的运动与吸收，保护胃肠道黏膜及免疫屏障，进而促进有益菌生长，抑制有害菌繁殖，维护人体内生态平衡，治疗脾虚泄泻。理中汤对泄泻的治疗效果毋庸置疑，而对其治疗机制进行进一步深入的研究，可以为临床上使用该方提供一定的理论基础和指导意义，也将加快中药发展的科学化进程。

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