病理性瘢痕的放射治疗技术应用进展

姚晖 汪杰华 李莉 王芸 顾培华 尹超 黄斌 区永刚

【提要】 放射治疗可有效利用放射线对瘢痕局部进行照射，是治疗瘢痕的方法之一。近年来，应用手术加放射治疗瘢痕的综合疗法取得了一定的突破和进展。本文从病理性瘢痕的放射治疗原理，常用放射源和方法的选择，电子线及X射线放射治疗技术的应用，以及瘢痕放射治疗的不良反应及防范措施等方面，对病理性瘢痕的放射治疗技术和临床研究进展进行综述。

放射治疗是利用放射线治疗一些良性或恶性疾病的一种局部治疗方法[1]。放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类X射线治疗机或加速器产生的X射线、电子线、质子束及其他粒子束等[2]。

早在1896年，Freund就用X线治疗毛痣，使毛痣消失[3]。1906年，Beurman首次采用X线治疗瘢痕；1933年，Hoawrd提出X线可使包括瘢痕在内的某些疾病获得缓解。随后，放射治疗开始应用于汗腺炎、甲沟炎、退行性骨关节炎、瘢痕瘤、格雷夫斯病（甲状腺突眼）及异位骨化等一些良性疾病的治疗，使许多难以治愈的良性疾病得到有效治疗，充分发挥了放疗在良性疾病治疗中的作用。1940年，Homans推荐联合手术切除及放射技术治疗瘢痕。1942年，Levitt认为在切除瘢痕前后对病灶局部进行放疗，效果较单纯术前放疗好。1960年，Brank等在总结临床经验的基础上，建议单次大剂量照射来抑制瘢痕复发，但同时认为这可能引起皮肤的色素沉着等损害。1970年，King报道，增生性瘢痕术后联合高能电子线照射，治疗效果明显优于单纯手术组。1994年，Klumpar建议把第一次放射治疗时间提前至术后24～48 h。国内从上世纪50年代起，已有采用X线、β射线治疗瘢痕的报道，但受技术条件的局限，效果并不理想，且出现一些并发症，之后就很少采用。上世纪90年代以来，应用手术加放射治疗瘢痕的综合方法又逐渐兴起，并取得了一定的突破和进展[4-5]。

1 病理性瘢痕的放射治疗原理

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，其原因是机体损伤后成纤维细胞活性异常增高、胶原大量增生所致的异常修复的结果。瘢痕放射治疗是通过电离辐射的直接作用和间接作用，抑制伤口及周围组织的成纤维细胞，导致其迁移、增殖和合成分泌功能出现障碍，进一步影响伤口愈合和胶原合成、沉积[6]；其次，病理性瘢痕形成中起关键作用的是血管，放射治疗可使皮肤血管扩张，血管内皮细胞肿胀而使血管闭塞，导致血液循环障碍，应用放射线进行早期治疗可使新生毛细血管消失；此外，电离辐射引起的细胞凋亡也是放疗抑制瘢痕增生的重要机制之一，通过放射治疗可以减少胶原纤维和细胞间基质的合成，并可降低局部组织中转化生长因子β1的含量，从而抑制病理性瘢痕的发生[7-8]。Ogawa等[9]认为，通过手术后联合放射治疗和/或外用类固醇药物可以完全治愈病理性瘢痕。孙玉亮等[10]对578例瘢痕疙瘩患者进行放疗，随访8～185个月（中位数36个月），总有效率达87%。近5年来，上海交大医学院附属第九人民医院整复外科与上海市杨浦区市东医院放疗科共同开展病理性瘢痕手术后联合6 MeV电子线放射治疗，共治疗2 100例，总有效率达90%左右，表明病理性瘢痕术后联合6 MeV电子线放射治疗是一种非常有效的治疗方式。

2 瘢痕常用放射源和方法的选择

2.1 常用放射源选择

目前，瘢痕的放射治疗常用的设备有医用电子直线加速器、浅层或深部X线治疗机，以及同位素敷贴等。

2.2 放射治疗方法选择

病理性瘢痕放射源的选择有外照射和近距离照射两种。外照射包括电子线（2～15 MeV）、高能X线（6 MV）、浅层X线（60～160 KV）； 近距离照射包括同位素锶-90 （90Sr）、 磷-32（32P）敷贴治疗[11]。医用电子直线加速器所产生的电子线比较恒定，照射剂量和深度易于控制，在病理性瘢痕的放射治疗上得到广泛认可[12]。目前，临床上常用6 MeV电子线，有效治疗深度达15～20 mm。为提高皮肤表面剂量，可在放疗区域敷贴5 mm聚苯乙烯人造皮，这样可使所需治疗区域达到有效合理的剂量。医用电子直线加速器所产生的6 MV X线通过调强适形放射治疗技术，最大程度让高剂量曲面紧紧与受照射的瘢痕术后区域适形，获得理想的均匀剂量，可有效避免重要部位的器官和组织被照射。浅层X线放射治疗设备操作简单，费用较低，其产生的X射线穿透深度比6 MeV电子线更为浅表，有效治疗深度仅3～5 mm，不需在治疗区域敷贴人造皮。同位素敷贴治疗是利用放射性核素，如90Sr、32P等发射的β射线所产生的辐射生物效应来治疗局部病灶。90Sr以28 a的半衰期衰变成钇-90（90Y），后者再以64 a的半衰期衰变成锆-90（90Zr），其发射的β射线最高能量为0.54 MeV，在组织中具有一定的射程，距皮肤0.5 mm处百分深度剂量最高（100%），距皮肤2.5 mm左右时百分深度剂量为50%，超过2.5 mm后百分深度剂量迅速下降。与6 MeV电子线相比较，其能量在皮肤表面即达到最大剂量，然后衰减明显，治疗剂量分布均匀性不及电子线，一般仅达表皮和真皮浅层，且易受时间、面积等因素影响，同时易发生放射性皮炎和色素减退等不良反应，故而目前很少用来治疗瘢痕。

2.3 不同放射设备的疗效评价

目前尚无各种放射设备治疗瘢痕的临床疗效比较研究。

3 病理性瘢痕放射治疗技术

3.1 放射治疗的技术要求

应当选择最佳能量的射线，“宁浅勿深”；选择放射剂量则应“宁少勿多”；选择适形照射。分次剂量应当考虑瘢痕的病理性质、瘢痕的部位及周围正常组织的耐受程度。治疗中、治疗后应密切随访，观察病理性瘢痕治疗的疗效，以及急性、晚期的毒副作用并给予及时处理。为使瘢痕术后照射剂量分布合理，有条件的可通过三维治疗设计、人造皮等填充物的使用等，校正与优化剂量分布。

3.2 照射野

瘢痕术后放疗范围一般在术后切口外放0.5～1 cm为佳，注意放疗时照射野平整并保持同一水平面，确保剂量在照射野内分布均匀。对于瘢痕切口不在同一水平面或过长不能包括在同一照射野内者，可分野照射，注意两野衔接，每日治疗时变换照射的衔接位置，确保剂量的均匀性，以防出现冷热点而影响疗效。对于口唇或会阴附件处瘢痕，应注重保护口唇和会阴部黏膜。

3.3 治疗体位

应根据瘢痕部位来选择体位，可使用体膜垫或其他可固定物体帮助患者固定体位，保证照射区域处在同一水平面，避免剂量不均。

3.4 时间选择

病理性瘢痕术后最佳放疗时间尚无定论，需根据瘢痕手术方式、范围大小及部位决定。①单纯瘢痕切除术后放疗：瘢痕术后24 h内，其切口处的肉芽组织中以纤维母细胞和不稳定胶原细胞为主，对放射线敏感，其纤维母细胞多在24 h内开始转化为成纤维细胞，故认为术后24 h内放疗是治疗瘢痕较好的时间选择[13-15]。根据文献报道，瘢痕术后24 h、1～3 d、4～7 d 开始放疗，3 组病例疗效差异明显（P＜0.05），建议术后24 h内安排首次放疗[16-17]。②中、大型病理性瘢痕切除术后放疗：中、大型病理性瘢痕切除后常采用邻近带蒂皮瓣修复，所以建议在术后24 h内予以放疗，最迟不得超过48 h。③超大型病理性瘢痕切除术后植皮修复：有报道认为可在术前1 d放疗1次，术后7 d待皮瓣存活后再行第2次放疗[18]。④超大型病理性瘢痕切除及游离皮瓣修复：建议术后7 d待皮瓣存活后放疗。⑤皮瓣供区：直接缝合的皮瓣供区一般可在术后24 h内予以放疗，最迟不超过48 h。⑥皮片供区：待创面愈合后予以放疗，放射剂量应适当减少。

3.5 放射治疗总剂量、单次量和时间剂量分割选择

目前，针对病理性瘢痕术后放疗的合适剂量尚无定论。从放射生物学角度来看，病理性瘢痕组织α/β值低，属于晚反应组织，故主张给予少分次、大分割剂量的放疗[19]。由于不同的剂量-时间因素组合及不同剂量率的应用，根据线性-平方模式（L-Q模式），必须应用生物等效剂量（Biological effective doses，BED）进行比较，而不是物理剂量。 Ogawa等[20]建议，有效治愈病理性瘢痕，术后放疗最大的生物等效剂量（BED）为30 Gy。经典的放射治疗模式认为，同样的治疗效果，相比单次照射，分次照射更能保护周围的正常组织[21]。根据放射治疗生物等效剂量（BED）计算公式，30 Gy可以通过以下几种方式实施：单次放射治疗剂量13 Gy，治疗1次；单次放射治疗剂量8 Gy，治疗2次；单次放射治疗剂量6 Gy，治疗3次；单次放射治疗剂量5 Gy，治疗4次。武晓莉等推荐术后每次放疗分割剂量3.5～5 Gy，治疗次数3～5次，总BED为20～30 Gy，该方法获得90%的总有效率。一般面颈部病理性瘢痕术后放射治疗剂量为12～17.5 Gy/4～5次；由于局部皮肤张力大是病理性瘢痕治疗后复发的主要因素之一，位于躯干及四肢部病理性瘢痕术后放疗剂量为17.5～20 Gy/4～5次，个别病理性瘢痕增生明显，放射剂量达25 Gy/5次。值得关注的是，低能量X射线浅层放射治疗仅适用于多次分割模式，不得用于少分割放射治疗模式；同时，从减少放射治疗不良反应发生率和预防并发症（如皮肤溃疡、癌变）考虑，需要对放射治疗总剂量加以严格控制[21]。

3.6 高能电子线应用技术

医用电子直线加速器产生的高能电子线于上世纪50年代开始用于临床。其特点是射程有限，可有效避免对靶区后深部组织的照射；电子线易于散射，皮肤剂量相对较高，且随电子线能量的增加而增加；随着电子线限光筒到患者皮肤距离的增加，射野的剂量均匀性迅速变劣、半影增宽；百分深度剂量随射野大小变化，特别在射野较小时变化明显；不均匀组织对百分深度剂量影响显著[22]。

根据电子线百分深度剂量随深度变化的规律，电子线的有效治疗深度（cm）约等于1/3～1/4电子线的能量（MeV）。临床中选择电子线能量，一般应根据深度、靶区剂量的最小值及器官可耐受剂量等综合考虑[23]。目前，临床一般选用6 MeV电子线治疗病理性增生性瘢痕。

电子线等剂量分布特点：随深度的增加，低值等剂量线向外侧扩张，高值等剂量线向内侧收缩。故在电子线治疗选择照射野大小时，应确保特定的等剂量曲线完全包围靶区。因此，表面位置照射野应按靶区的最大横径而适当扩大。根据L90/L50≥0.85的规定，所选择电子线应至少等于或大于靶区横径的1.18倍，并在此基础上，根据靶区最深部分的宽度情况，照射野再放大0.5～1.0 cm。

电子线的补偿技术：补偿人体不规则的外轮廓；减弱电子线的穿透能力；提高皮肤剂量。临床常用的补偿材料有石蜡、聚苯乙烯和有机玻璃，密度分别为0.987 g/cm3，1.026 g/cm3和1.11 g/cm3。临床较多使用聚苯乙烯作为皮肤补偿材料。

电子线照射野衔接的基本原则：对于在治疗中采用多个相邻野衔接构成大野进行适形照射，必须恰当处理，避免靶区内超、欠剂量的发生。临床上，需根据射线束宽度随深度变化的特点，在皮肤表面相邻野之间，或留有一定的间隙，或使两照射野共线，最终使其50%等剂量曲线在所需要深度相交，形成较好的剂量分布。为避免固定位置衔接造成过高或过低的剂量，建议在整个治疗过程中经常变化其衔接位置。

电子线照射野适形挡铅技术：在临床中主要是改变限光筒的标准野为不规则适形野，以适合手术切口的形状并尽可能保护正常组织。最低的挡铅厚度（mm）应是电子线能量（MeV）数值的1/2，同时从安全考虑，可将挡铅厚度再增加1 mm。临床应用时，应注意考虑不同厂家电子线限束系统和限光筒设计上的差异，对其规律和变化进行实际测量。

3.7 图像引导下调强适形放射治疗技术

在某些复杂的情况下，如受照射的瘢痕区域周围存在较多的重要器官或与正常组织相互交错，这时照射区域形状或是“中空”状，或是“马蹄”状，电子线适形放疗难以形成这些特殊的照射靶区形状，这时需采用调强适形放射治疗技术。此技术主要是通过高分辨率螺旋CT，获得受照射的瘢痕区域及周围组织器官的详细信息，应用放射治疗计划系统（TPS）对这些信息优化处理，通过多叶光栅运动，动态调整直线加速器产生的6 MV X射线强度，避开周围的重要器官或正常组织，让高剂量曲面紧紧与受照射的瘢痕术后区域最大程度上适形，获得理想的均匀剂量照射；同时，在治疗全过程，通过电子射野影像系统（EPID）或CT等设备对照射区域进行更为精确的图像适时监测，精确地控制治疗范围，使治疗精度达到mm级[24]。

4 瘢痕放射治疗的不良反应及防范措施

4.1 放射治疗的不良反应

各类放射线所引起的不良反应大同小异。急性并发症主要发生在放疗后7～10 d，表现为皮肤红斑、色素形成、脱毛和脱屑等[25-27]。亚急性并发症常发生在治疗后几周，表现为皮肤溃疡、萎缩、毛细血管扩张等，其他罕见并发症有伤口开裂。放射引起的致癌作用至今未见报道。较常见的放疗后皮肤不良反应为0-1级，以色素沉着为主要表现，放射治疗所致色素沉着等不良反应与每次分割剂量及放射总量相关，故建议在有效剂量前提下，每次剂量不宜过大。电子线和浅层X线治疗不良反应类似。对于90Sr、32P等同位素敷贴，不良反应一般有皮肤色素性改变、放射性皮炎和皮肤慢性溃疡等，其中局部色素变化明显，常表现为放疗区域皮肤花斑样改变，严重影响美容效果，违背治疗初衷，故目前临床较少应用。至于对放疗区域深部器官影响，根据电子线、浅层X线及同位素敷贴照射自身剂量分布特性，一般不会对深部组织器官产生损害。

4.2 放射治疗安全性防范措施

临床上，针对病理性瘢痕术后放疗，必须严格掌握适应证，熟练掌握放射治疗技巧，选择适宜能量，剂量宜小不宜大，准确决定照射范围，最大限度保护术后区域周围的重要器官及正常组织，确保治疗的质量控制。建议病理性瘢痕术后放疗应掌握以下原则：①治疗前应对放疗的质量、总剂量、全疗程时间、发生危险的基本因素及保护因素充分考虑。②在放射线选择上，由于医用电子直线加速器产生的电子线比较恒定，照射剂量和深度易于控制，一般选择6 Mev高能电子线。在治疗过程中，需要对非照射部位使用如限光筒、铅挡块等有效放射屏蔽器材，实现适形放射治疗。针对某些与周围重要器官相互交错复杂或多平面的瘢痕术区，有条件的可采用图像引导下调强适形X射线（6 MV）放疗技术，以最大程度获得理想的均匀剂量照射，防止周围功能性器官或组织受到放射性损伤。③避免对大面积瘢痕术区进行照射，尽量避免在同一部位短时间实施重复放射治疗。④对皮肤照射时，应考虑其正面受到照射的器官是否会发生晚期反应，如甲状腺、生殖器、骨骺、乳腺等，尽可能不照射这些器官。必要时可运用放射治疗计划系统（TPS）进行照射计划评估，严格控制射线的深度，使其处在皮肤和皮下安全范围内。⑤原则上对未满16岁患者应谨慎评估治疗利弊，尽可能不行放疗。

4.3 放射治疗安全性防范措施

为了降低放疗对皮肤的影响，可在放疗时使用美菲（Mepitel Film）。这种透气、有弹性的软聚硅酮薄膜可有效预防放疗产生的皮肤损伤。瘢痕放疗是否会诱发第二原发肿瘤仍存在争论。Ogawa等[20]指出，对增生性瘢痕术后采用15 Gy放射治疗剂量，总有效率达90%，且致癌风险极低。有研究认为，由于照射面积均相对较小，瘢痕术后放疗引起肿瘤的危险性与一次性胸部CT检查相当[28]；也有报道认为，瘢痕术后放疗发生第二肿瘤的可能为1/3 000，其危险可忽略不计[29]。病理性瘢痕术后放疗要掌握好放疗总剂量及分次剂量的选择，在有效控制瘢痕复发的同时，总剂量及分次剂量宜小不宜大，并注意放疗过程中尽量保护正常组织器官（如甲状腺、生殖器、骨骺、乳腺等）[21]。对于颈部病理性瘢痕术后患者，应注意放疗对甲状腺功能的影响，可通过CT模拟三维适形计划系统，评估颈部瘢痕不同部位手术切口放疗时甲状腺受照剂量，如距离胸锁关节2 cm以上的瘢痕切口应慎重放射治疗。章一新等针对部分大范围病理性瘢痕实行游离组织皮瓣手术植皮区及供瓣区放射治疗，剂量17.5 Gy/5次，随访3～18个月，术后皮瓣全部成活良好，局部无明显瘢痕增生，后期无再次破溃感染；供瓣区无切口裂开，后期无明显瘢痕增生。

对病理性瘢痕术后放射治疗，总的方针是充分掌握电子线物理和生物特性，选择适宜放疗总剂量及分割次数，同时注意保护放疗周围正常组织器官，必要时可以通过CT模拟三维适形计划系统来评估放疗的安全性和对临近组织的影响。总之，通过规范化的放疗措施，其不良反应是完全可控的。