瘢痕疙瘩发生和发展的整体观机制探讨

刘伟

【提要】 瘢痕疙瘩被定义为一种皮肤组织的局部纤维化疾病，而以往相关的研究也多局限在瘢痕疙瘩细胞本身。然而，瘢痕疙瘩只在人体中形成，缺乏可靠的动物模型，并且病变局部治疗后仍具有高复发率和难以治愈的特点，提示需要重新审视传统的研究策略。本述评基于瘢痕疙瘩临床表现和文献研究结果，提出需要开展瘢痕疙瘩发生与发展的整体观机制探讨，并将对该疾病的认识扩展到系统性疾病在皮肤的表现。同时，认为相关研究策略需要从病变局部研究过渡到系统因素研究，以及系统因素与局部因素相互作用的领域，为瘢痕疙瘩全身性治疗提供相关科学依据。

瘢痕疙瘩是继发于皮肤外伤或自发形成的，且过度生长的病理性瘢痕组织。其特点包括病变超过原始皮肤损伤范围、持续性生长，外观表现为高出皮肤表面，质硬韧和充血的结节状、条索状或片状肿块样组织[1]。瘢痕疙瘩是整形外科、烧创伤外科和皮肤科的常见病和多发病，也是一种临床治疗极其困难的难愈性疾病，具有治疗抵抗和治疗后高复发率的肿瘤类疾病的特征。

瘢痕疙瘩可有单个部位单发、单个部位多发、多个部位单发，以及多个部位多发（包括弥散型）等多种表现形式[2]。长久以来，医学文献均把瘢痕疙瘩视为一种局限于皮肤的疾病。由于临床上瘢痕疙瘩通常表现为局部充血、隆起、快速增大、侵袭正常皮肤和超出原始创伤部位等特点，故将瘢痕疙瘩归类为类似良性皮肤肿瘤的疾病[3]。现有的文献提示，瘢痕疙瘩与肿瘤的发病机制具有一定的相似性，包括p53[4-5]、Fas基因突变[6]或癌基因激活[7]等。

但是，与其他皮肤肿瘤不同的是，瘢痕疙瘩只发生在人体皮肤组织，目前尚无成功的瘢痕疙瘩动物模型。现有的数个报道的瘢痕疙瘩动物模型通常无法长期存活，其病灶也无法持续增大和侵袭正常皮肤[8-9]。这些现象提示，瘢痕疙瘩细胞离开了人体的特殊组织微环境后即逐渐停止了其病理活动。事实上，瘢痕疙瘩细胞体外培养超过5代之后即逐渐丧失其病理表型。因此，瘢痕疙瘩的发生与发展的机制探讨应该基于人体组织微环境来进一步开展相关的研究工作。民间通常有“瘢痕疙瘩体质”的说法，而科学研究的相关证据也提示了这一体质存在的可能性[10]。

临床上有诸多现象表明，全身性因素对瘢痕疙瘩的发生与发展起着重要的作用，表现在以下几个方面。

第一，瘢痕疙瘩患者通常有一定的遗传性。表现为家族的常染色体显性遗传，不完全外显性，表达率变异性和延迟显性遗传等特征[11]。

第二，内分泌激素的作用可以影响疾病的发生和发展。瘢痕疙瘩最常见于青春期，随年龄增加而活动减弱；瘢痕疙瘩在女性孕期可显著增大，绝经后生长相对缓慢[12]；年轻患者中，因痤疮诱发瘢痕疙瘩患者体内的雄激素及雄激素结合受体水平过高表达[13]。

第三，生长因子和细胞因子的异常表达也是全身性因素的重要组成部分。某些因子已被证实能够促进细胞增殖和细胞外基质合成并抑制胞外基质的降解。这些因子包括转化生长因子-β（TGF-β）和血小板来源的生长因子（PDGF）[14-15]。 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）可以促进组织血管化[16]，而胰岛素样生长因子-1（IGF-1）可以减少胶原酶的合成[17]。上述因子在瘢痕疙瘩病灶内高表达，并可释放至血液中，从而在多发性瘢痕疙瘩形成中起到作用。同样，炎性细胞因子在瘢痕疙瘩形成中也起着重要的作用。研究发现，瘢痕疙瘩患者外周血中干扰素-α（IFN-α）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β）表达显著降低，而白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及干扰素-β（IFN-β）表达显著增高[18-19]。其中，TNF-α可促进炎症反应、细胞迁移和增殖[20]。IL-6和TNF-α可招募T淋巴细胞至伤口[21-22]。IFN-α可减少瘢痕疙瘩胶原合成[19-23]。IFN-α、IFN-β和IFN-γ都可以抑制成纤维细胞的快速增殖[24-25]，且IFN-γ已被成功用于瘢痕治疗来发挥其抑制胶原表达的作用[26]。免疫球蛋白也是炎症因子的重要组成部分。瘢痕疙瘩患者中可以检测到抗人细胞核抗体，包括抗人成纤维细胞、表皮细胞和内皮细胞等不同种类的抗体，而这些抗体均未在增生性瘢痕患者血液中被检测到[27]。另有研究发现，不同种族和年龄患者中，瘢痕的严重程度与血液中IgE的含量有直接的相关性[28]，而瘢痕疙瘩患者相较于增生性瘢痕患者具有更高的过敏性反应几率[29]。同样，相较于正常人群，瘢痕疙瘩患者血液中IgM[30]和IgG[31]水平显著增高，而IgA水平显著降低[30]。瘢痕疙瘩作为一种慢性炎症性纤维化疾病，文献中所报道的系统性病理性因子的改变，提示“瘢痕疙瘩体质”有可能代表着一种慢性炎症体质。

第四，饮食也对瘢痕疙瘩具有一定的作用。其中，饮用烈性酒导致痛痒症状加重、瘢痕疙瘩充血和增大在临床上最为常见，可能是酒精的扩血管作用导致上述症状和体征的加重，也可能有其他的发病机制参与。此外，辣椒也是最为常见的加重疾病的食物之一。虽然这些现象仍然有待于现代科学的实验研究证实，但食物对疾病的影响早已在传统中医学文献中有所描述。传统中医学将人体的体质分成平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、淤血质、气郁质、特禀质等9种基本类型。赵庆利等[32-33]的调查研究发现，与正常患者相比，瘢痕疙瘩患者中存在气虚、阴虚、痰湿、湿热、淤血和特禀质等几种体质，其中痰湿/湿热体质占主导地位。我们近期开展了瘢痕疙瘩患者与普通瘢痕患者之间痰湿/湿热舌象与体质的分布频率差异的初步研究。通过中医舌象与中医体质的问卷调查，我们发现瘢痕疙瘩患者中痰湿/湿热舌象出现的频率显著高于普通患者；同样，痰湿/湿热体质在瘢痕疙瘩患者中的比率显著高于普通患者。而在瘢痕疙瘩患者中，全身性瘢痕疙瘩类型患者的痰湿/湿热体质与舌象发生频率显著高于单发类型的瘢痕疙瘩患者。在所有的调查对象中，同时出现痰湿/湿热体质与舌象的频率在瘢痕疙瘩患者中高达81.5%，而普通患者仅18.5%。这些结果提示，痰湿/湿热体质可能是“瘢痕疙瘩体质”中最具有代表性的中医体质类型。赵庆利调查的患者中，因皮肤痤疮诱发的瘢痕疙瘩占瘢痕疙瘩发病原因的首位，提示慢性炎症体质在瘢痕疙瘩发病中具有重要的作用。

这些可能存在的全身性体质因素提示我们，有必要从患者的整体观角度来审视瘢痕疙瘩发生与发展的机制。以往的研究过多集中在探索瘢痕疙瘩细胞本身的异常及其相关机制，而忽略了其他系统因素对瘢痕疙瘩细胞的病理性作用，包括免疫炎症系统[28，34]、神经内分泌系统[35]和造血系统等[36]。基于这些理念的演变，未来的瘢痕疙瘩研究应该从皮肤局部（细胞/组织）研究，扩展至系统性研究（瘢痕疙瘩患者与正常个体之间多个系统的比较），以及局部与系统的相互作用研究（引入第三方因素的研究）。例如，在体外细胞学研究中，改变单纯探索瘢痕疙瘩成纤维细胞病理变化及机制的研究，而逐步将免疫系统、内分泌系统或造血系统微环境因素模拟，并引入到瘢痕疙瘩细胞的病理学行为研究中，从而更好地体现出全身性因素在瘢痕疙瘩发病中的作用。我们在最近的研究中，将巨噬细胞与瘢痕疙瘩成纤维细胞共培养，结果显示巨噬细胞所释放的炎症因子可以显著激活体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞，大大提高其病理性细胞表型的表达，从而较好地模拟了免疫炎症系统与瘢痕疙瘩细胞相互作用下的发病机制。更为重要的是，在这一体系中，抗炎药物对瘢痕疙瘩细胞病理行为的抑制作用得以更好地体现，可为瘢痕疙瘩系统性药物治疗的机制探讨奠定良好的科学基础。同理，这一共培养体系也可以扩展至其他系统作用的机制研究。

综上所述，基于瘢痕疙瘩临床表现和现有的文献研究结果，需要从人体的整体观角度探讨瘢痕疙瘩发生与发展的机制，并将对该疾病的认识从皮肤局部病变扩展到系统性疾病在皮肤的表现，或系统性病变与局部病变相互作用的结果。因此，未来的瘢痕疙瘩研究策略需要从病变局部研究过渡到系统因素研究，以及系统因素与局部因素相互作用的领域，从而为瘢痕疙瘩全身性治疗提供相关科学依据。