血管性帕金森综合征的研究进展

郭姗姗，陈红霞，武一平，林杰

随着我国人口老龄化进程不断加快，血管性帕金森综合征（vascular pakinsonism，VP）的发病率呈显著上升趋势[1-3]。国外报道，VP的年发病率为3.2/10万，且男性多于女性[4]。《中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识》指出，依据不同的帕金森综合征研究人群分析，VP占2%～12%[5]。目前，对于VP发病机制的研究仍处于探索阶段，诊断标准尚无统一定论，影像学检查缺乏特异性发现。本文从这几方面汇总关于VP的研究进展，希冀为临床诊治提供帮助。

1 发病机制

VP的具体发病机制至今尚未完全阐明。国外报道了一组病例，患者临床表现为帕金森综合征，经尸检显示尾状核、内囊、苍白球、壳核和中脑等基底核区有广泛的腔隙性梗死，两侧黑质正常，这一病理资料进一步证实了VP的存在[6]。有研究认为VP是由基底节、中脑或与额叶皮质有关的缺血性或出血性病变引起的[3]。另有研究发现大部分VP患者脑部有广泛性损害，特别是额叶白质损害较重，而基底核损害则相对较轻，故推测VP可能与额叶前部白质的损害有关[7]。Xu Yunqi等[8]探讨了脑葡萄糖代谢率（cerebral metabolic rates of glucose，CMRGlc）与VP和帕金森病（Parkinson's disease，PD）严重程度之间的关系，结果显示，与正常人群相比，VP患者额叶和尾状核的CMRGlc显著减少，但与PD患者相比，其CMRGlc减少程度较轻。CMRGlc在额叶和尾状核中的减少与VP患者的症状分级、帕金森综合评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）中的UPDRSⅡ+UPDRS Ⅲ、简易精神状态量表（minimental state examination，MMSE）以及注意力和记忆力显著相关；同样，在PD患者中也观察到这种显著的相关性。该研究结果提示CMRGlc在额叶和尾状核的降低可能是参与VP和PD的病理生理机制。有研究比较了VP、PD与健康人群脑脊液中的神经递质代谢物高香草酸（homovanillic acid，HVA）水平，结果显示，与VP和对照组相比，PD的HVA水平降低，但VP与对照组之间没有显著差异[9]。HVA为多巴胺的代谢产物，由此推测VP并非多巴胺的缺乏导致。

VP患者中经常出现认知功能障碍，有研究显示VP患者认知功能下降可能与静息状态下扣带回皮层和尾状核功能连接的改变有关，这可能与缺血相关的重塑相关[10]。有研究发现VP中的多种受体和信号系统都存在缺陷，包括皮质谷氨酸能和胆碱能突触，这可能是由血管病变引起的皮质下神经传导束连接中断的结果，相关发现提示这些神经递质系统可能参与VP患者认知功能下降的过程[11]。

2 临床症状

VP患者的临床表现多样，但易与PD混淆。根据2004提出的VP的诊断标准，诊断VP的必备条件为运动迟缓，至少具有肌强直、静止性震颤、姿势步态异常中的一项[12]。影像学资料提示存在多发性腔隙性脑梗死或存在动脉粥样硬化，则更加支持VP的诊断。

2.1 发病形式 VP患者的发病形式分为急性发病及隐匿发病两大类。与PD相比，初次就诊的VP患者多呈急性或亚急性起病，病程较短，进展较慢，此类患者发病年龄多在60岁以后，临床表现多为偏侧帕金森综合征，有部分临床症状可以自行缓解。有研究认为急性或亚急性发病的患者主要是由黑质或基底节区的缺血性或出血性卒中所致，而广泛白质病变引起的VP多呈隐匿起病，病程较长，疾病呈不间断进展，主要表现为“下半身帕金森综合征”[13]。

2.2 运动症状 运动迟缓是诊断VP的必备条件[7，14]。VP患者较少出现静止性震颤，且静止性震颤多为非搓药丸样震颤，与典型的PD的震颤有较明显差别。VP患者出现肌强直的比例高于PD患者[15]。PD患者的肌强直是以齿轮样强直为主的，表现为伸肌和屈肌的肌张力均增高，在合并震颤时齿轮样肌张力增高明显；有研究显示，VP患者多表现为铅管样强直，但由于部分VP的患者存在锥体系受损的特征，表现为伸肌张力高，故也可呈现折刀样肌张力增高的表现[16]。VP患者姿势步态异常多呈姿势不稳、步态紊乱、步距短小，且双下肢受累较上肢严重，但目前关于“下半身帕金森综合征”步态异常的精确运动学特征尚未明确[17-18]。VP患者的姿势不稳以身体的前后晃动多见，且与步态障碍相关。

2.3 非运动症状 VP患者中出现嗅觉障碍、锥体束征、假性延髓麻痹、尿失禁、体位性低血压、认知障碍等症状均有报道。有学者对病理解剖证实为VP患者的病例进行研究，发现VP患者的视幻觉较PD患者少见[19]。Sojida Djalilova等[20]通过对PD和VP患者的神经心理学量表对比发现，焦虑症在VP患者中的发生率多于PD患者，且VP患者更容易出现认知功能障碍。Sonia Benítez-Rivero等[11]通过对VP患者和健康人进行颅脑刺激的方法，观察其感觉运动的特征，并进行了神经心理学检查，发现VP患者认知损害的发生率明显增高，且其认知损害为全面性的，包括执行功能、词语记忆及语言等。还有报道认为VP患者的非运动症状以疲劳、精神症状、注意力/记忆力损害最为常见，其次是胃肠道症状、疼痛、睡眠紊乱、泌尿系统等症状，约半数以上的VP患者可合并出现上述症状[7]。VP患者的认知功能障碍可发生在病程的早期阶段，这也是有别于PD的特点[21]。在某些情况下，VP患者呈急性起病，之后一部分患者症状会自发改善，但更常见的是保持稳态发展或缓慢恶化。此外，血管性帕金森综合征症状可以有伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）二期常见的临床症状。

3 影响因素

有研究发现，VP患者的发病年龄较符合脑血管病的发病年龄特点，但明显晚于脑血管病的发病年龄[22-23]。目前其病因及危险因素尚未得出统一认识。

3.1 脑血管病相关危险因素 《中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识》中指出，高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、吸烟、糖尿病、睡眠呼吸暂停、血脂异常为VP的危险因素[6]。Vanja Vlasov等[24]对鹿特丹人进行了亚临床血管病理学标志物与全人群帕金森综合征的发病风险关系的研究，结果显示，系统性血管病理标志物与帕金森综合征之间并无一致性模式，提示血管病理学的潜在参与并不显著或需要在更大样本量的研究中进一步评估。

国外研究者发现高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血症和亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因变异与小血管疾病有关，表明这些危险因素可能是VP的基础，特别是对没有高血压和发病时相对年轻的VP患者[25]。国内学者进行了一项横断面研究，发现血清三叶因子3（trefoil factor-3，TFF3）、胆碱酯酶（cholinesterase，CHE）活性和Hcy水平可能是帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD）和血管性帕金森痴呆（vascular pakinsonism dementia，VPD）的病理生理机制的基础，由此推测Hcy是VP的影响因素之一[26]。

3.2 基底节区腔隙性脑梗死 魏岗之等[27]认为VP患者在基底节区存在的多发缺血灶破坏了纹状系统的多巴胺突触后结构，影响了多巴胺系统的功能，导致多巴胺-乙酰胆碱动态失衡，可引发类似帕金森病的临床表现。Thiago Cardoso Vale等[28]也认为VP与基底节区多发腔隙性脑梗死存在密切关联。国内有研究发现其纳入的VP患者均存在多发性腔隙性脑梗死，且均有基底节区脑梗死[29]。另有报道指出，如果纹状体梗死只累及壳核-苍白球的传出系统，更容易引起VP[30]。

3.3 脑白质病变 有研究发现VP患者多存在深部脑白质疾病（white matter lesion，WML），皮质下白质区长束状纤维传导束等部位的损害容易引起VP[31]。国内学者发现WML的严重程度与VP患者的常规血管危险因素无关，但与UPDRS总分及其各部分评分显著相关[32]。Jacek Staszewski等[33]研究发现，与无脑血管疾病但存在高血栓风险的对照组相比，由脑白质疏松、基底节区腔隙性脑梗死等脑小血管病引起的VP患者具有更高的心脑血管事件和死亡的风险。

也有研究对与VP相关的其他可能因素进行了探索。如代昌飞等[34]对280例卒中患者进行随访研究发现，49例患者并发VP，VP患者的全血还原比黏度增高是导致卒中并发VP的高危因素，高凝状态的血液增加VP的发病率。

VP是目前继发性帕金森综合征中较常见的一类疾病。近几十年来，影像技术的发展使我们对于VP有了进一步的认识，但尚未发现特异性的影像表现。围绕VP的病理生理、发病机制、影像表现、诊断标准、危险因素等资料仍未健全，未来仍需从这些角度加深对VP的理解与认识。目前对VP尚无有效的治疗方法。因此，对VP进行早期识别、研究及干预治疗，对于预防VP的发生、发展，减少社会和家庭负担，改善患者生存质量具有重大意义。

【点睛】本文重点介绍了血管性帕金森综合征发病机制、症状特点及其影响因素方面的研究进展，有助于临床早期诊断和预防其发生和发展。