脑微出血与认知功能障碍相关性研究进展

郎晓岚，苗树川，孙晓培

在组织病理学上，脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指由于脑内微小血管（＜200 μm）病变导致血管周围的含铁血黄素沉积，含铁血黄素为顺磁性物质，在磁共振梯度回波成像（T2*-weighted gradient-recalled echo，T2*-GRE）及磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上表现为小的、圆形、质地均一的信号缺失区[1-2]。CMBs与腔隙性脑梗死、脑白质病变同属于脑小血管病变，并且作为脑小血管病的一种影像学标志。既往认为CMBs并不会引起临床症状，但是David J Werring等[3]的研究发现，CMBs与认知功能障碍相关。近年来，关于CMBs与认知功能障碍相关性的研究已然成为热点。本文就CMBs导致认知功能障碍的机制进行综述，期望为临床治疗及延缓高危人群的认知衰退提供帮助。

1 脑微出血的概念及流行病学

CMBs是脑内微小血管破裂或血液微量渗漏所致，微量出血后，以含铁血黄素为主要成分的血液裂解产物在脑微小血管周围间隙沉积。随着T2*-GRE及SWI影像技术的应用，CMBs逐渐被人们熟知并受到重视。CMBs最常见的危险因素为高血压及脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）[4]。CMBs的概念最先是由于其与颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的相关性而被报道出来的[5]。此后，很多关于CMBs和ICH及其他疾病关系的研究便开始不断增加。2008年Yusuke Yakushiji等[6]首次报道了CMBs与整体认知功能下降相关，并且独立于其他脑血管病危险因素。由于研究中应用的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像学技术和研究人群的不同，目前报道的几种疾病中CMBs发生率的变化范围很大：ICH中为47%～80%、缺血性卒中为18%～71%、认知功能障碍或痴呆为17%～46%[7]。同时，也有研究发现，CMBs同样会出现在正常人群中，发生率甚至能达到23.5%，并且发病率会随着年龄的增长而升高，在60～69岁人群中发病率是17.8%，在80～99岁人群中发病率是38.3%[8]。

2 脑微出血与认知功能障碍

在David J Werring等[3]的研究中比较了存在CMBs和无CMBs患者的多重认知域的表现，在匹配了年龄、性别、智力水平、脑白质高信号的范围、缺血性卒中的类型及部位等因素后，发现CMBs患者执行功能障碍发生率明显增高（60%vs30%），并且，Logistic回归分析显示CMBs是执行功能障碍的独立危险因素。在有执行功能障碍的患者中，CMBs多见于额叶及基底节。这些结果提示：CMBs可能对认知功能有着不利的影响；CMBs的分布与受累的认知功能域之间有着解剖学上的关联，提示CMBs对于认知域基础解剖组织学上的直接损伤可能是潜在的病理学机制。后期的研究也得出相似的结论，Sang Won Seo等[9]在皮质下血管性痴呆的患者中研究了CMBs对多重认知域的独立影响，结果提示CMBs不仅能够影响执行功能，还对记忆、语言以及视空间功能有着同样的影响。

随着MRI技术的迅猛发展，近年来，关于CMBs与认知功能障碍相关性的研究层出不穷。有研究提示CMBs与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的临床表现及生物学标记物相关，这提示AD的病理进程中可能包含CMBs[10]。有学者认为作为AD发病机理中的重要危险因素，CMBs对伴有血管壁破坏的β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积有着促进作用[11]。而且，CMBs与CAA之间的联系比脑血管疾病（cerebral vascular disease，CVD）更加紧密[12]。

关于CMBs在其他神经变性病痴呆中作用的研究相对较少。即使应用较高场强的MRI，额颞叶痴呆中的CMBs亦很少被探及，其可能原因是额颞叶痴呆无淀粉样变的病理过程，并且发病年龄均较小[13]。此外，路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）因与AD有着相似的病理进程（包括淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结）受到更多的关注。病理学研究显示，DLB与AD共存的病理过程占神经变性病痴呆患者总人数的15%～76%[14-15]。2013年，日本学者Toshiya Fukui等[16]的研究提示，在DLB中有着更多数量的CMBs，与既往研究显示的AD患者CAA程度较重的枕叶中CMBs的数量也最多的现象不同，该研究中DLB患者并没有枕叶优势的CMBs。该结论推翻了AD与DLB有相似CMBs发生率的假设。2015年有学者探索研究了CMBs在DLB和帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD）患者中的发生率及分布，结果提示，DLB患者相比PDD患者有着更高的CMBs负荷。此外，韩国学者Jung Seok Lee等[17]进行了一项关于CMBs与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）关系的研究，其目的为评估CMBs是否与表现为症状性卒中的CADASIL存在相关性以及比较症状性卒中及非症状性卒中CADASIL患者是否存在着不同的CMBs分布，结果发现较多基底神经节及小脑的CMBs分布及负荷可作为预测症状性卒中CADASIL的临床标志。

3 脑微出血的分布与认知功能障碍

不同部位的CMBs可能会导致不同的临床表现。CMBs大体上可分为深部或幕下（deep or infratentorial，DI）CMBs和脑叶（strictly lobar，SL）CMBs两种类型，而这两种类型的发病率均与年龄增长呈正相关。DI-CMBs和SL-CMBs分别与高血压及APOE ε4基因型相关。所以，DI-CMBs通常与高血压性血管病相关，而SL-CMBs通常与CAA相关[2，18-19]。2011年荷兰阿纳姆内梅亨大学弥散张量和磁共振成像的队列研究（The Radboud University Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance Cohort，RUN DMC）发现CMBs与认知功能减退相关，并且，CMBs的不同部位分布在这种联系中扮演着重要的角色，其中，位于额颞叶的CMBs及脑深部的CMBs与认知功能减退相关性更高[20]。Dymph J. Mesker等[21]进行的研究同样有相似结果，脑叶CMBs更多地出现在颞叶。然而，2016年Chih-Ping Chung等[22]学者的研究结果提示，DI-CMBs以及基底神经节的微出血（basal ganglia CMBs，BG-CMBs）与认知功能障碍无明确相关性，相反，SL-CMBs的受试者在简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）（整体认知功能）、中文版语言学习实验（Chinese version of the verbal learning test，CVVLT）（动词记忆）、泰勒复杂数字测试以及画钟测试（视空间执行功能）中分值均明显降低，这说明SL-CMBs与整体认知功能及视空间执行功能减退相关。Hirofumi Matsuyama等[23]就关于CMBs分布与认知功能障碍关系进行研究，回顾性分析了213例患者的临床资料，其排除标准为：认知功能正常，可治愈性痴呆，神经心理学及MRI检查不足的患者。在对CMBs患者的分析中发现：①痴呆家族史与SL-CMBs组相关，单独DI-CMBs组更有发生高血压的可能；②相比SL-CMBs，混合部位微出血（mixed CMBs，M-CMBs）的患者有更多数量的脑叶CMBs；③SL-CMBs患者的CMBs最多发生在枕叶，其次为顶叶，并且，M-CMBs组在枕叶上有更多的CMBs分布。Irene B. Meier等[24]用回顾性纵向设计评估了作为CAA标志的脑叶微出血与认知功能下降之间的关系，认为脑叶CMBs仅与速度/执行功能下降相关，且具有2个或2个以上脑叶CMBs的患者相比少于2个脑叶CMBs者有更明显的速度/执行功能下降，这与之前的一些研究相一致[6，10]。

4 脑微出血致认知功能下降机制

CMBs在AD的病理生理进程中起着重要的作用，通过研究CMBs导致AD的机制，可能有助于对新型免疫治疗剂的研发。Gloria C.Chiang等[25]研究了脑内CMBs分布与AD的病理进程中相关性，发现异常的脑脊液Aβ水平与≥3处脑叶CMBs相关，然而与深部灰质或幕下的CMBs无相关性；脑叶CMBs更倾向于与异常的脑脊液p-Tau蛋白（cerebrospinal fluid p-Tau，CSF p-Tau）水平相关；脑叶CMBs与纵向认知功能下降明确相关。该结果表明不同分布的CMBs在AD的病理进程中产生不同的作用。Sara Shams等[26]研究了CMBs与Aβ42之间的关系，阐述了大脑及脉管系统中Aβ42的沉积、脑脊液中T-tau及P-tau的水平，神经损伤及纤维缠结的程度，以及代表血脑屏障破坏的脑脊液/人血白蛋白比。结果提示，存在≥6处CMBs患者的Aβ42水平明显低于仅有1处CMBs或无CMBs的患者；相比无CMBs的AD患者，T-tau和P-tau水平在≥6处CMBs的患者中更低，脑脊液/人血白蛋白比增加；关于血管性痴呆的独立分析显示，CSF和CMBs的数量无显著相关；相比无CMBs的血管性痴呆患者，存在≥6处CMBs的患者中T-tau和P-tau水平更低，但脑脊液/人血白蛋白比并没有显著差异。Maartje I. Kester等[27]的研究同样得出相似结论。这两项研究均认为，存在CMBs的AD和血管性痴呆患者中Aβ42水平会更低，而CMBs并不会引起T-tau和P-tau的显著变化。在Sara Shams[28]的另一项研究中，研究者发现脑叶CMBs与低Aβ水平和高脑脊液/人血白蛋白比相关性最高。相反，深部及幕下CMBs与高Aβ42水平及低tau相关。这提示CMBs在AD的病理进程中起着重要的作用。该结果与Jeroen D C及Gloria C. Chiang研究结果一致[10，25]。通过得出多发CMBs患者存在T-tau和P-tau的升高以及脑叶CMBs患者存在P-tau的升高这样的结果，从而推测出CMBs与神经变性相关。

综上所述，随着T2*-GRE及SWI影像技术的不断成熟，越来越多的CMBs被检测出来。多数研究提示CMBs包括数量及分布与认知功能障碍存在相关性。CMBs导致认知功能障碍的分子生物学机制以及CMBs与认知功能障碍分子生物学标记物的相关性仍有待解决。更加敏感的MRI技术以及影像学标记物和生物学标记物可能会为未来的临床决策及研究提供更好的帮助。

【点睛】脑微出血数量及分布与认知功能障碍存在相关性，其导致认知功能障碍的分子生物学机制及预测价值尚无定论。