脑小血管病所致血管性认知功能障碍研究进展

周婷婷，李晓红，梁战华

作者单位

1116011 大连

大连医科大学附属第一医院神经内科

2大连市友谊医院神经内科

脑小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）是指累及颅内各类小血管所导致的脑白质和脑深部灰质损伤的一组临床疾病，是从神经解剖学角度定义的血管性疾病，其发生率占脑血管病的1/5[1]。CSVD常引起认知功能障碍、精神情感改变等临床症状，目前已成为国内外学者的研究热点。血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是认知功能障碍重要组成部分，约有将近1/2的脑血管病患者会出现卒中后VCI。CSVD也是引起认知功能下降的主要原因之一，特别在老年人群中的发生率更高[2]。CSVD引起的VCI具有重要的临床意义。

1 脑小血管病的血管壁损伤发病机制

脑小血管构成了脑组织血供的基本单位，是颅内终末小动脉（直径40～200 μm）、微动脉、动静脉吻合、毛细血管和终末小静脉的病变引起的累及脑白质及深部脑灰质的缺血性及出血性疾病。CSVD的发生与高血压、糖尿病、吸烟、高血脂、年龄及血清高同型半胱氨酸血症等危险因素密切相关，直立性低血压导致脑灌注减少也是重要的危险因素[3]。有研究报道，小血管病变导致血管壁结构损伤，在腔隙性脑梗死及脑白质疏松的患者中，血脑屏障通透性增加导致血液成分通过血管壁进入脑内，同时伴随血管及血管周围脑组织损伤和炎症反应[4-5]。针对血管内皮细胞及血脑屏障的研究有助于未来预防甚至治疗CSVD[6]。

2 脑小血管病引起的认知功能障碍

临床上由CSVD引起的VCI以执行功能、信息处理速度和注意功能下降为主要特征，记忆功能相对较轻、再认功能相对保留。CSVD按照影像学特征主要分为5大类：腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）、脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）、微出血（cerebral microbleeds，CMB）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）和脑萎缩（brain atrophy）[7]。

2.1 腔隙性脑梗死 50%的LI患者均有不同程度的认知功能损害，是VCI的重要的危险因素之一[8]。有Meta分析纳入了24项相关研究，包括2860例LI患者，比较了LI和非LI的认知障碍特点，结果显示即使是体积很小的LI也会引起一定程度的认知功能损害[9]。静息性LI也与VCI有关，这类病灶起病隐匿、无急性卒中的临床表现，研究显示静息性LI是画钟试验和词语流利试验分数较低的独立危险因素[10]。有报道显示急性LI引起的认知功能障碍中，近期记忆的损害是最明显的[11]。Philip Benjamin等[12]报道121例伴有临床症状的LI患者资料，结果显示LI与认知功能下降有关并且能预测患者未来5年的认知下降程度。有研究显示[13]，位于皮质下灰质包括丘脑、苍白球或壳核的LI与认知功能的下降有关，包括运动功能控制能力与执行功能的下降，但是位于内囊和尾状核的LI与认知功能的下降无明显关系。基于196例LI患者的研究表明，LI在引起执行功能、信息处理速度受损的同时，可能出现情绪淡漠的表现[14]。另有Meta分析结果表明，LI引起的VCI可能并不像以前那样认为的具有选择性，而是包括所有主要的认知功能损害范围，包括记忆力、语言能力、注意力、执行能力、信息处理速度和视空间处理能力[15]。所以需要进行更多的临床研究来明确LI引起的血管性认知功能损害的范围。

2.2 脑白质高信号 有假说认为脑白质损伤可引起皮质-皮质下白质纤维环路的联系中断，而皮质-皮质下白质纤维环路与认知功能的控制和信息的处理功能相关[16]。Jolien Fleur Leijenaar等[17]报道，神经传导系统特别是胆碱能系统、单胺能系统的损伤与WMHs导致的认知功能下降有关。有研究对随访了4年的226例参与者进行了WMHs影像表现及认知功能变化的分析，结果表明，伴有严重WMHs患者比不伴有WMHs患者发生VCI的风险高11.9倍，提示严重的WMHs患者认知功能障碍风险更高[18]。另有研究表明，在75岁以上的老年人中，认知功能处理速度及注意力的下降与额叶WMHs的体积密切相关，记忆力的下降与颞叶的WHMs的体积相关[19]。有研究报道了99例CSVD的患者，结果显示WMHs的增多与局部灰质萎缩的增加有关，提示可能和VCI有关[20]。另有研究报道，既往存在WHMs的患者对再发卒中后认知功能障碍损害具有更高敏感性[21]。

磁共振弥散张量成像（diffusion tension imaging，DTI）对脑白质损伤更加敏感，DTI参数和认知功能的关系较T2加权像相比更加密切[22]。早期使用DTI检测白质传导束的改变有助于了解脑白质损伤的过程，可能对指导治疗和延缓脑白质病变的进展具有重要的意义。

2.3 脑微出血 有研究报道了86例CSVD患者资料，其中73例患者伴有CMB，平均每例患者的CMB数量为13个，其在颞顶叶皮层分布最常见，而且CMB的数量是患者注意力、延迟回忆、词语的记忆、视觉记忆、视空间功能、额叶执行功能等认知领域损害的独立预测因素[23]。有研究分析了3979例伴有CMB的患者资料，结果提示CMB的数量增加与患者简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）总分的降低相关，并且信息处理速度与运动速度更慢；另外，具有5个或5个以上的CMB可以引起除了记忆力以外的所有认知功能下降[24]。有研究表明，CMB与额叶执行功能损害有关，也与卒中后引起的认知功能障碍的预后有关[25]。

2.4 血管周围间隙扩大 EPVS在成年人中与认知功能受损的发生密切相关。一项研究纳入了1778例患者，经过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确认伴有EPVS但无认知功能损害，随访4年后结果显示，位于基底节区的EPVS的严重程度与认知功能下降水平呈正相关[26]。同样另有研究报道基底节区的EPVS和认知功能下降有关，主要引起信息处理速度的下降[27]。但是近期也有研究显示，对于EPVS伴腔隙性脑梗死的患者（随访5年），EPVS只是SVD严重性的标志物，与认知功能损害的发生无明显相关[12]。所以未来仍需要进行更多的大型临床随机对照研究明确EPVS对认知功能的影响。

2.5 脑萎缩 部分CSVD患者中，MRI显示脑回缩窄、脑沟变深和脑室扩大，这一变化呈局限性或弥漫性、对称或不对称分布，且皮层脑萎缩与CSVD的严重程度有一定关系[28]。CSVD引起VCI的一个重要特征是脑萎缩，有研究纳入了35例CSVD患者，结果显示脑体积和执行功能密切相关，可能因白质纤维通路的阻断导致皮层结构去神经支配而引起灰质萎缩有关[29]。大多数的SVD研究关注的是整个大脑的萎缩，但是很少去研究是否某一个脑区如白质或者灰质体积的变化和认知功能变化有关，这可能也是今后未来研究的方向。

3 脑小血管病和阿尔兹海默病的关系

在SVD伴阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）的混合型认知功能障碍患者中，SVD影响β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）的代谢，进而加重AD的认知功能损害，而且其脑白质损害也加剧了AD认知障碍，提示SVD在AD病理及发病机制中发挥重要作用[30]。有研究报道，约有20%的AD患者同时伴有LI，正电子发射断层摄影（positron emission tomography，PET）影像上也可以看到CMB和Aβ共存，在AD患者中皮层CMB的出现概率更高[31-32]。VCI和AD可同时存在，VCI主要表现为注意、信息处理及执行功能的受损，AD的认知功能损害主要表现为连续性记忆力的下降[33]。一项纳入了3400例65岁以上患者的研究结果显示，VCI和AD同时存在的情况下，神经元纤维和α-突触核蛋白（α-synuclein）在老年人中的改变更加显著[34]。

4 脑小血管病引起的认知功能障碍未来防治策略

对于可干预性病因如小动脉粥样硬化性和炎性、免疫介导的小血管病，采用对应的治疗措施可能有效控制CSVD及VCI的进展。目前对于VCI的治疗方法包括特定的药物治疗如抗胆碱能药物、抗高血压药物，非药物方法如饮食、认知康复及体力活动等，同时进行短期和长期的认知评估和生活质量评估。在轻度认知功能障碍阶段早期诊断并干预其危险因素，有可能延迟或阻止痴呆的发生。

综上所述，CSVD在VCI的发生发展中起着重要的作用。因此，控制引起CSVD的危险因素如高血压，根据不同发病机制对VCI进行干预及治疗，可能延缓VCI的发展甚至阻止VCI的发生。今后提高影像学在诊断CSVD中的作用，通过对CSVD的早期发现、早期诊断和及时有效地干预，防治CSVD及其并发症，减缓其发展并减少VCI的发生。