β-羟基-β-甲基丁酸治疗肌少症的临床研究现状

刘雅茹，朱鸣雷，刘晓红

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院老年医学科，北京100730)

肌少症(sarcopenia)1989年首次被提出[1]，是指与增龄相关的、进行性全身骨骼肌质量减少，并伴有肌肉力量和/或肌肉功能下降的老年问题。肌少症的发生机制复杂多样，包括运动量下降、神经-肌肉功能衰退及运动单位重组蛋白质摄入与合成减少、激素水平变化、脂肪组织增加与慢性炎症反应、细胞凋亡、骨骼肌线粒体功能紊乱及基因与种族等[2]。肌少症会增加老年人跌倒、衰弱、失能风险，增加老年人全因死亡率[3]。肌少症是躯体衰弱的主要病理生理基础之一。根据亚洲不同国家的报道，肌少症的发病率为7.8%～35.3%[4]，较西方人群低。

肌少症是重要的老年临床问题，2016年10月被正式纳入到国际疾病分类-10(international classification of diseases，ICD-10)中(M62.84)[5]，近年来有关防治肌少症的研究得到重视。其中，β-羟基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate，HMB)在肌少症治疗中的作用引起了国内外的关注。HMB是支链氨基酸亮氨酸的代谢产物，具有促进肌肉蛋白合成、抑制肌肉蛋白分解、降低炎症反应、稳定细胞膜等作用[6]。HMB作为一种营养干预手段，早期研究多数在欧美社区人群或长期照护机构中相对健康、可自由活动的老年人中进行，结果显示HMB对这些人群有一定干预作用，可以不同程度增加肌肉质量、肌肉力量、提高肌肉功能，且HMB在改善老年人肌力和躯体功能方面，依赖于体内维生素D3的基础水平[7]。

但是，针对明确诊断为肌少症的老年人，如住院或慢性病导致的肌少症，HMB的作用如何尚有待于研究。此外，由于经济条件、生活方式和身体组份的差异，亚洲人群的肌少症干预策略并不能完全参考欧美指标[8]，所以针对亚洲以至中国大陆老年人的研究有待于进一步开展和总结。本文综述了HMB治疗肌少症的临床研究进展。

1 肌少症临床常用评估方法

常用肌少症的评估指标包括肌肉质量、肌肉力量和躯体功能。骨骼肌质量的测定通常采用双能X线吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)、生物电阻测量法(bioelectrical impedance analysis，BIA)等，其中DXA方法是评估肌少症的金标准；肌力测定通常采用握力、膝关节的屈伸峰扭矩等；躯体功能评估包括简易机体功能评估法(short physical performance battery，SPPB)、起立行走试验(get up and go test，GUG)、正常步速测定等。目前均推荐使用握力和正常步速筛查肌少症，再测量肌肉质量进行诊断[9,10]。

2 HMB治疗肌少症的相关临床研究进展

2.1 检索结果

利用Pubmed检索2004年至今HMB治疗肌少症的相关临床研究及荟萃分析。共检索出随机对照研究12篇，Meta分析1篇，队列研究1篇。其中相对健康社区老年人的肌少症已有综述[7]，本文不复赘述。

2.2 HMB对于明确诊断为肌少症且合并营养不良老年人的作用

瘦体质量下降是营养不良定义中的一部分。营养不良和肌少症都增加老年人不良事件的风险[11]，包括跌倒、失能、生活质量下降，并增加老年人死亡率。Cramer等[11]进行的一项多中心随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，选取了330例欧洲和北美平均年龄为77岁的老年人，所有受试者主观营养评估(subjective global assessment，SGA)评分B级(轻-中度营养不良)，DXA测定肌肉质量下降符合肌少症标准，将患者随机平均分为2组：对照组补充含14 g蛋白、147 IU维生素D3的口服营养液(2次/d)；干预组则补充含20 g蛋白、499 IU维生素D3和1.5 g CaHMB的口服营养液(2次/d)。定义干预开始前同时有握力下降(男性<30 kg，女性<20 kg)和步速减低(<0.8 m/s)的患者为重度肌少症，只符合其中1项者为轻-中度肌少症。干预12周后，在轻-中度肌少症患者(握力正常)中，干预组下肢伸展60°时的等动力峰力矩(isokinetic peak torque，PT)的改善程度明显好于对照组(P=0.032)。随访观察，轻-中度肌少症患者24周后的PT也有改善，但差异无统计学意义(P=0.06)。他们还发现躯体功能在干预12周时也有相似的改变。此项研究表明，口服含有HMB的补充液可改善肌力和肌肉功能，但肌少症的严重程度似乎影响这种作用的最终效果。

2.3 HMB对于合并其他慢性病的肌少症患者的作用

许多合并症会导致肌少症，如髋关节骨折的老年人因卧床和活动量明显减少会导致骨骼肌质量下降和功能减退[12]，合并肿瘤、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张的患者往往因为营养摄入差导致瘦体质量下降[9]。所以，有研究者建议肌少症的定义范畴内应包含这些慢性病导致的肌少症表现[5]。研究表明，HMB对这些慢性疾病导致的肌少症同样具有一定的治疗作用。

2.3.1 髋关节骨折 Malafarina等[13]研究提示，HMB可有效降低髋关节骨折老年人肌肉质量的下降，预防肌少症发生。研究选取西班牙≥65岁的髋关节骨折老年患者，年龄(85.4±6.3)岁，随机分为HMB组(n=49)和对照组(n=43)。对照组每天标准饮食，HMB组则在标准饮食基础上添加1.54 g CaHMB。30 d后，HMB组患者四肢瘦体质量(appendicular lean mass，ALM)稳定[(5.4±1.1)vs(5.5±1.2)kg]，对照组患者ALM则显著下降[(5.4±1.4)vs(5.1±1.4)kg，P=0.02]。一项RCT研究将髋关节骨折术后合并营养不良的老年女性患者随机分为干预组(n=38)和对照组(n=37)，干预组每日补充3 g CaHMB、1000 IU维生素D和36 g蛋白；组间比较结果显示，30 d后，干预组握力显著高于对照组[(8.63±3.83)vs(6.40±3.86)kg，P=0.026]；组内比较结果显示，干预组30 d后握力较干预前显著改善[(7.13±4.01)vs(8.63±3.83)kg，P=0.015][14]。

2.3.2 血液透析治疗 血液透析治疗患者常常合并骨骼肌质量减少，原因可能包括酸中毒、炎症、胰岛素抵抗、营养摄入不足及激素水平失衡等。但对于接受透析治疗患者的研究结果并未显示HMB可改善其肌力等肌少症指标[15]。在该项RCT中，受试者为至少透析3个月的患者。实验组(n=16，平均57岁)每日口服3 g CaHMB，对照组(n=17，平均53岁)则口服安慰剂。6个月后，实验组较对照组在瘦体质量、肌力和躯体功能(步速、起立-行走试验等)方面均无显著改善。

2.3.3 支气管扩张 一项RCT研究选取了30例18～80岁的支气管扩张患者，随机平均分为肺康复组和肺康复联合HMB组(每日添加1.5 g HMB)。12周后肺康复联合HMB组患者的平均瘦体质量[(44.9±9.2)vs(46±9.3)kg，P<0.01]和握力(30.0±11.9)vs(32.2±11.9)kg，P<0.05)均明显改善，单纯肺康复组瘦体质量[(42.1±10)vs(42.7±9.8)kg，P> 0.05]和握力[(29.1±14.3)vs(30.4±15.0)kg，P>0.05]无明显改善[16]。

2.3.4 其他 台湾高雄的一项研究纳入了3家护理院共计84例管饲卧床老年人，干预组每天补充2 g HMB。干预2周后，干预组血尿素氮水平下降显著高于对照组(P=0.005)；干预4周后，干预组尿尿素氮水平下降30.69%，而对照组增加15.70%，该变化值差异具有统计学意义(P<0.05)。提示对于管饲卧床老年人添加HMB可减少其机体蛋白分解[17]。Wu等[18]在2015年发表了1篇包含6项RCT总计纳入287例老年人的Meta分析，其中49例患有进展期实体肿瘤，其余均为健康老年人。该分析表明，HMB干预组的老年人肌肉质量/去脂体质量较对照组显著改善，干预组肌肉质量的增长显著大于对照组(标准差=0.352 kg; 95%CI0.11～0.59;Z值=2.85;P=0.004)。而HMB对于肌力和肌肉功能的影响，因为各研究的观察指标各不相同，无法进行荟萃分析。其中，一项研究表明，每天补充2 g CaHMB，12周后肌力(通过下肢伸展力量、握力评估)和躯体功能显著改善。另一项研究证实，经过24周单独补充CaHMB(2 g/d)或补充CaHMB结合抗阻运动，与对照组相比，均可显著改善肌力(膝关节等速伸展180°峰力距)和躯体功能(起立行走试验)(均P<0.01)。而纳入的其他研究未发现HMB的干预措施可以改善肌肉力量或躯体功能。所以，需进一步统一肌力和躯体功能的观察指标，方可进行高质量的荟萃分析。花超等[19]选取300例上海社区老年居民，年龄(72±7)岁，通过BIA筛选肌肉质量减少的受试者，通过微型营养评定简表(mini-nutritional assessment-short form，MNA-SF)评估营养状况。研究发现，营养不良的老年人(n=91)四肢骨骼肌的质量指数(appendicular skeletal mass mass index，ASMI)显著低于正常营养组(n=67)和营养不良风险组(n=142)。将营养不良组患者(n=91)随机分为营养干预组与对照组，营养干预组每日给予基柔1包(10 g含HMB 1.3 g)，对照组则给予性状相似的葡萄糖粉末。在补充HMB前，营养干预组与对照组老年人四肢肌肉质量差异无统计学意义；90 d后，干预组老年男性四肢肌肉质量[(23.42±2.37)kg]和老年女性四肢肌肉质量[(22.84±4.35)kg]均显著高于对照组老年男性[(20.13±6.78)kg]与老年女性[(19.86±8.60)kg]，差异均有统计学意义。

综上，现有研究证实HMB作为一种营养补充剂，对年龄相关的肌少症和一些合并症引起的肌肉质量和(或)肌力下降都具有一定的治疗作用，并可以通过运动干预加强对肌少症的疗效。但文中所列研究绝大多数来自美欧，缺乏亚洲人群的相关数据，且样本量不大，代表人群有限，后续应开展针对更广泛人群的临床研究。

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