共用阿片类和苯二氮 类药物与药物过量之间的关系：一项回顾性分析

许多国家处方阿片类药物使用量的增加，以及由此造成的成瘾和药物过量的潜在风险日益成为公众健康的问题。在美国，近30%的致命的“阿片类药物”过量也涉及苯二氮 类药物，阿片类药物相关死亡增加的可能性是由共用苯二氮 类药物/阿片类药物所引起的。尽管美国退伍军人健康管理局对病人同时使用阿片类药物和苯二氮 类药物进行了研究，但私人保险群体共用二者的趋势及其对人群健康的影响尚不完全清楚。这项研究发现在2001～2013年度大样本私人保险病人中，苯二氮 类药物/阿片类药物共用的处方增加近80%，同时使用苯二氮卓类药物的阿片药使用者的急诊就诊或阿片类药物过量住院的风险比单独使用一类药的要高得多。消除同时使用苯二氮 类药物和阿片类药物的情况可将急诊就诊或阿片类药物过量住院的人群风险降低15%。

在美国，不断增加的阿片类处方导致了潜在成瘾以及阿片过量导致的发病率、死亡率增加的巨大公共负担及经济支出。在过去15年，阿片药用量迅猛增长，几乎翻了三倍。同时伴随增长的还有阿片过量相关性的死亡。因此，决策机构及研究者都在努力寻求解决阿片类药物滥用、误用的措施。

接近30%的致死性的阿片类药物过量使用还包含有苯二氮 类药物，它通常与阿片类药物一并使用，因此阿片类药物相关性死亡也可能是由于阿片类药物和苯二氮 类药物的长期联合使用导致的。尽管公众对苯二氮 类药物的安全性的警惕远低于阿片类药物，但苯二氮 类药物会加重阿片类药物的呼吸抑制作用。的确，FDA最近也针对这两类药物的联用出台了“黑框”警告。了解清楚此两类药物联用的增长态势及潜在有害影响对于政策制定及临床实践的指导具有重要意义。在美国这种关切尤为显著，但在全世界范围内这两类药物联用的现象也非常普遍。例如，在西班牙，47%使用美沙酮的病人同时会使用苯二氮 类药物，同时在瑞典有52%的美沙酮使用者会惯常使用苯二氮 类。在澳大利亚的海洛因服用者中也发现了同样的情况。最近一项研究揭示了退伍军人在退伍军人健康中心(VHA)接受阿片类药物和苯二氮 类药物联合使用的发生率。由一年中至少有一天两种药物重叠使用来确定，则接近30%的VHA病人接受阿片类药物处方的同时使用了苯二氮 类药物。同时此研究发现联用这两类药物导致的死亡率比单独使用阿片类药物增加。在卡罗莱纳州/安大略湖及加拿大进行的研究也得出了相似的结论。由于在不同国家和临床机构中医生的处方行为会有差异，因此，更广阔人群中研究结论的适用性依旧不明确。例如，相较一般人群来说，美国退伍军人存在更多的药物滥用情况及精神健康的紊乱。目前在美国的研究中判定两药物联用的标准为在两种药物处方时间段中至少有一天两药重叠使用。我们以之前的工作为基础，重点关注随时间推移苯二氮 类药物和阿片类药物同时使用的趋势及对人口健康的影响。使用健康行政机构提供的大数据集，本文分析了2001～2013年两类药物同时使用的趋势。此外，本文分析了使用这两种处方药的病人急诊就诊或阿片类药物过量住院的风险增加程度。最后，考察了减少同时使用可以降低人群中阿片类药物过量导致的急诊就诊和住院的风险。

1.主要结果

在隐私受保护的病人样本中，我们发现2001～2013年期间并发苯二氮 类药物使用率增加了约80%。此外，我们发现同时使用苯二氮 类药物的阿片类药物使用者的阿片类药物过量风险增加，同时，消除并用的苯二氮 类药物，可以将阿片类药物过量的风险降低15%。由于过去十年类阿片相关不良事件的数量急剧增加，因此，使用和过量使用正受到越来越多的关注。了解阿片类药物相关事件长期增加的根本原因是朝着制定降低其发病率政策迈出的重要一步。与其他研究比较先前对接受退伍军人医疗机构治疗的病人的研究发现，27%的阿片类药物使用者也接受了苯二氮 类药物，同时使用阿片类药物/苯二氮 类药物与阿片类药物过量死亡风险增加有关。另一项研究发现， 80%服用阿片类药物的病人也使用了苯二氮 类药物，同时使用这两种药物的病人死于过量死亡的风险增加10倍，尽管在该研究中设定同时使用阿片类和苯二氮 类药物的时间是某一年至少有一次，但没有试图确定阿片类药物和苯二氮 类药物使用期间的重叠程度。另一项研究使用毒理学分析发现，加拿大安大略省的病人中有60%的阿片类药物过量死亡涉及苯二氮 类药物。作者还发现，同时使用阿片类药物/苯二氮 类药相当普遍；本文的研究和之前的研究之间同时使用的数据大小的差异可能是由于对同时使用的定义的不同和潜在病人人群的差异。本文的研究以这些结果为基础，通过检查随时间推移同时使用增长的比例,并估计这种增长对人群健康的影响。此外，本文考察了美国具有广泛代表性的私人保险人口全国样本中两种药物的同时使用情况。

2.这项研究的优点和局限性

根据研究的局限性来看。首先，不能排除使用/或不使用苯二氮 类药物的阿片药使用者之间的不可观察的差异所造成混杂的可能。虽然研究通过调整广泛的协变量和合并症来处理这个问题，但仍不能排除进一步混淆的可能性。为了进一步解释研究的结果，研究者做了一个残余混杂分析来判断混杂的程度。分析表明，任何未观察到的混杂因素都需要发挥比苯二氮 /阿片类药物同时使用时更大的效应，并且在同时和不同时使用者之间的分布要远远大于任何潜在的混杂因素，因此本文认为这种情况不太可能。其次，研究样本的建立-要求病人在整个13年的时间里连续入组- 也可能导致混杂，因为它可能排除了那些已经离开样本但与阿片类药物导致的死亡相关或失业的人。为了解决此问题，研究进行了敏感性分析，加入了原来样本中至少连续两年入组的人，但是随后可能在样本中途死亡或退出保险。这组灵敏度分析的点估计值与本研究基线估计值在性质上相似。第三，研究注意到，研究分析仅检查了病人接受急诊室/住院治疗并最终存活的阿片类药物过量/中毒的情况，这可能意味着研究的分析低估了阿片类药物过量的真实风险。第四，研究分析没有考虑处方/病人行为的变化，这可能是由于苯二氮 类药物/阿片类药物处方同时减少而引起的。最后，我们注意到，处方数据库无法收集海洛因使用或使用非法购买的处方药的资料。

3.结论和对政策的影响

这些结论有几个含义。从临床角度来看，处方者在为已经使用苯二氮 类药物的病人（反之亦然），即使在非长期使用者中，对预先给予阿片类药物也应该谨慎。事实上，研究注意到，使用苯二氮 类药物和类阿片类药物之间的联系与阿片类药物过量使用的风险在间歇性和长期阿片类药物使用者中大致相似。因此，对于使用苯二氮 类药物的病人，应小心谨慎地使用阿片类药物，即使只是短期使用也是如此。从政策角度来看，除了目前关注阿片类药物处方外，政策制定者和医疗保健系统还应该关注苯二氮 类药物的处方行为，因为这些行为对于缓解阿片类药物处方的风险起着重要作用。卫生保健系统也可能希望实施教育计划，警告处方者和病人同时服用苯二氮 类药物和阿片类药物的风险，该退伍军人健康管理局的系统阿片类药物安全性评价为临床用药安全开创了一个可供参考的模式。

（Sun EC, Dixit A, Humphreys K, et al. BMJ. 2017, 14: 356:j760. doi: 10.1136/bmj. j760. 中山大学附属第一医院麻醉科，李楠琦 译 广州医科大学附属第二医院疼痛科，万丽 校）