牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液硬膜外输注治疗亚急性期带状疱疹后神经痛临床观察

刘祥荣 赵双弘 林 丽 樊 宏 马 永 姚本礼

（云南省第三人民医院疼痛科，昆明 650011）

带状疱疹相关性疼痛分为：急性疱疹性神经痛、亚急性疱疹性神经痛和带状疱疹后神经痛三个阶段[1]；带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia,PHN) 是临床最常见而难治的一种神经病理性疼痛，该病以疼痛剧烈和顽固并伴有灼痛奇痒，难以治愈为特征；作为神经病理性疼痛代表性疾病—病程超过三个月的慢性期PHN的治疗尤其困难，因此，重视在亚急性期的治疗更为重要。近年来，牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物（神经妥乐平 neurotropin）用于治疗“带状疱疹后神经痛”多有报道，如“口服或静脉输注或椎旁等外周神经干阻滞”等等，而运用于硬膜外腔者却少有报道；国内武百山等曾报道 “CT引导下硬膜外腔置管、持续输注神经妥乐平治疗带状疱疹后神经痛的临床研究”[2]，但其研究的对象是“病程大于3个月的慢性期PHN”，且需在CT引导下完成，由于设备条件的限制，目前很多医院尤其基层医院往往难以开展。本研究尝试在C形臂引导下行硬膜外间隙穿刺置管，连续输注神经妥乐平2周，观察其对亚急性期带状疱疹后神经痛的镇痛效果、伴随症状的改善以及不良反应等情况，现报道如下：

方 法

1.一般资料

2014年3月至2017年3月我院疼痛科住院的120例亚急性期PHN病人，男性68例，女性52例；年龄27～83岁，平均年龄64.15岁；疱疹累及的具体部位：胸背部67例，腰腹部32例，下肢6例，上肢7例，上肢与颈肩同时累及8例；其中有107位病人疱疹累及范围在1～3个脊神经节段内，有13位病人范围超过3个脊神经节段。

入选标准：①病程在一个月至三个月之间的亚急性期病人；②视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评分≥6分；③病变部位于躯体和四肢、适合硬膜外镇痛者。

排除标准：①头面部疱疹者；②合并严重心、肺、肾功能不全者；③合并出、凝血功能障碍者；④合并智能、精神障碍、配合欠佳者；⑤长期使用激素者；⑥合并免疫系统疾病者；⑦合并有肿瘤者；⑧合并有糖尿病者。

2. 分组与治疗方法

按随机数字法分成两组：A组（对照组，n = 60）即连续硬膜外腔消炎镇痛药组，B组（观察组，n = 60）为连续硬膜外腔消炎镇痛药 + 神经妥乐平组。两组入院均常规口服加巴喷丁胶囊，首次剂量为300 mg，1次/日；次日为300 mg，2次/日；第3天为300 mg，3次/日；之后根据疼痛程度，每日每次增加100 mg，3次/日；直至VAS评分 ＜ 3分（每日总量不超过3 600 mg）；同时口服甲钴胺胶囊每次0.5 mg，每日3次；两组均在C形臂引导下行硬膜外间隙穿刺、置入导管，将导管经皮下隧道引出皮外，接镇痛泵、连续硬膜外给药2周。其中A组镇痛泵内药液：2%的盐酸利多卡因50 ml +地塞米松磷酸钠注射液2 mg + 0.9%生理盐水稀释至250 ml；B组镇痛泵内药物：A组泵内药液 + 神经妥乐平注射液（neurotropin，日本脏器制药株式会社生产）7.2 U，总量250 ml；两组流速均为5 ml/h。

3.治疗

两组从手术当天即开始停服“加巴喷丁胶囊”，继续服用“甲钴胺胶囊”。完善术前检查及准备后，两组均在C形臂引导定位下，在与病变区域相对应的神经支配节段行患侧硬膜外间隙穿刺、置管，成功后通过导管缓慢注入造影剂3～5 ml，C臂透视下显示造影剂扩散范围良好，再缓慢注入实验量l%盐酸利多卡因4 ml（颈段）～6 ml（胸腰段），观察15 min，病人诉病变区域疼痛消失并出现麻木感；向一侧胁肋部（颈胸段）或髂腰部（腰段）打通皮下隧道固定硬膜外导管，连接已配置好药液的250 ml镇痛泵，流速为5 ml/h。镇痛泵植入后治疗期间，两组病人均以VAS评分 ＜ 3为标准，适时调整镇痛泵的参数；全部病人治疗时间为2周，然后拔出导管，终止治疗。

4.疗效评定标准

两组病人治疗前、治疗后1、3、6个月时采用VAS 分别进行疼痛评估：治疗前后VAS值差/治疗前VAS值 × 100%，＞ 50%为显效；(50%～25%)为有效；＜ 25%为无效。参照武百山介绍的标准[2]：将病人麻木、痛觉过敏及超敏、睡眠障碍及焦虑等各项指标按治疗前后的主观感觉分为3等级：显效：麻木、痛觉过敏及超敏、睡眠障碍、焦虑等综合症状基本消失或大部分改善 ＞ 50%；有效：上述症状部分改善 (50%～25%)；无效：症状无改善( ＜ 25%)、甚至加重。显效+有效为总有效率。治疗结束后，口服加巴喷丁胶囊剂量较治疗前：显效者减少2/3至一半；有效者减少一半至1/4；无效者减少＜ 1/4或无减少。

5.统计分析

所有数据用均数±标准差(x±SD)表示；采用SPSS 11.5统计软件进行分析，对于VAS评分数据，组间比较采用两独立样本均数比较的t检验；组内不同时间的VAS评分比较，采用重复测量方差分析；计数资料（有效率）的比较使用X2检验。

表1 两组病人一般资料比较(±SD)

表1 两组病人一般资料比较(±SD)

组别 例数 男/女（例） 年龄(岁) 病程（月） 病变范围（节段数） VAS评分A 53 30/23 63.15±13.45 2.1±0.87 2.89±0.35 7.94±1.42 B 55 33/22 64.39±12.87 2.3±0.69 2.93±0.54 8.24±1.26

表2 两组治疗后1、3、6个月治疗效果比较 [n (%)]

表3 两组治疗前后VAS评分比较(x±SD,分 )

表4 治疗后半年两组其他症状改善有效率比较 [n (%)]

结 果

1.在治疗后半年内，由于各种原因，对照组7例、观察组5例共12例病人失访；最终108例病人进入本研究。两组病人在年龄、性别、病变范围、病程、VAS评分等方面差异无显著性意义（P ＞ 0.05，见表1）。

2.在持续硬膜外腔镇痛期间，所有108例病人疼痛消失；停止硬膜外腔镇痛后，大部分病人逐渐出现不同程度的疼痛、麻木等其他综合症状；治疗后1、3、6个月时两组显效、有效及无效情况（见表2）；治疗后半年，两组无效的19例病人中：8例予神经调控治疗，7例予阿霉素毁损治疗，2例转为针灸、银质针等治疗，2例接受脊髓吗啡泵镇痛治疗。

3.两组病人治疗前、治疗后1、3、6个月时疼痛的VAS评分比较（见表3）：A、B两组在出院时VAS评分较入院时均有显著性降低 (P ＜ 0.01)；A、B两组在治疗后1、3、6个月的VAS评分较出院时同组VAS评分均有升高 (P ＜ 0.01)，但仍低于入院时同组VAS评分(P ＜ 0.01)。两组间VAS评分比较，出院时B组较A组显著性降低 (P ＜ 0.05)，治疗后1、3、6个月时B组较A组显著性降低 (P ＜ 0.05)。

4. 两组对麻木、痛觉过敏超敏、焦虑、睡眠障碍等综合症状治疗均有明显效果，但两组相比，B组效果好于A组 (P ＜ 0.05，见表4)。

5.不良反应：两组均未见明显不良反应。

讨 论

带状疱疹后神经痛是典型的神经病理性疼痛，发病机制复杂，治疗困难。根据“中国神经病理性疼痛诊疗专家共识”的建议[3]，早期干预，联合治疗是关键，病程迁延将增加治疗难度[4]。本次研究选择亚急性期PHN病人，采用常规口服甲钴胺的基础上，C形臂透视下硬膜外间隙穿刺置管后，连续2周输注消炎镇痛药液和神经妥乐平，旨在探讨“神经妥乐平联合硬膜外阻滞用药治疗亚急性期PHN”的疗效性、安全性。

本研究两组间疼痛VAS评分比较表明，两组病人在治疗后VAS评分较治疗前均有显著性降低(P ＜ 0.01)；同时观察到复合使用神经妥乐平时，总有效率达到92.7%，镇痛效果更好。研究表明神经妥乐平在缓解PHN中发挥了独到的作用，这可能与神经妥乐平独特的镇痛作用有关：神经妥乐平在中枢通过调节5-羟色胺能系统(5- HT)及去甲肾上腺素能系统 (α2受体) 的功能，激活疼痛下行性抑制系统[5,6]；在外周通过抑制缓激肽的释放[2]，缓解化学性刺激，减轻局部软组织及神经根的水肿，达到镇痛的效果。

本研究还发现，观察组治疗麻木、痛觉过敏及痛觉超敏等其他症状时与对照组相比有统计学差异，有效率更高，考虑与神经妥乐平具有恢复神经突触传导功能、促进神经轴突的形成、改善病损神经传导速度[7]、促进雪旺细胞的增殖等作用[8]有关；另外，通过对小鼠坐骨神经缩窄模型研究表明，神经妥乐平还有减轻局部炎症，抑制脱髓鞘反应[9]等作用。新近的研究认为神经妥乐平对慢性疼痛的治疗作用与其诱导脑源性神经生长因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 产生有密切关系[10]，加上神经妥乐平对PHN伴随的焦虑、睡眠障碍改善非常明显，这与其特有的镇静、调节植物神经作用[11]等有关。而甲钴胺作为周围神经病变的治疗药[12,13]，其对神经组织具有良好的亲和力、传递性，可有效促进病变神经再生，具有很好的营养神经功能；二者联用，能发挥协同作用，进一步有效加强受损神经细胞的营养与修复，减轻或改善PHN的麻木、灼痒等不适感。

本研究两组均未发现有不良反应发生，提示硬膜外腔连续输注消炎镇痛药液+神经妥乐平的治疗方法安全性高。

综上所述，本研究表明将神经妥乐平与消炎镇痛药液复合应用于硬膜外腔，联合甲钴胺口服治疗“亚急性期带状疱疹后神经痛”，其缓解疼痛、减轻 “麻木、痛觉过敏超敏”、改善“焦虑、睡眠障碍”等效果更好，且无明显不良反应。另外，手术在C形臂透视下操作，较之在CT引导下操作，在设备规模方面，更适合于基层医院开展，既经济、又实惠，值得临床推广。

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