肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗别嘌醇所致药疹后重新发热：药疹未控制？

闫志华 李施清 施辛 苏玉华 经晶 李纪兵 张婷 徐丰 谈星 陈玲玲

215011苏州市第七人民医院皮肤科（闫志华）；南通大学杏林学院（李施清）；苏州大学附属第二医院皮肤科（施辛、苏玉华、经晶）；苏州大学附属儿童医院皮肤科（李纪兵、张婷）；苏州市中西医结合医院皮肤科（徐丰）；常熟市第一人民医院皮肤科（谈星）；苏州市立医院本部皮肤科（陈玲玲）

·临床经验·

肿瘤坏死因子α拮抗剂治疗别嘌醇所致药疹后重新发热：药疹未控制？

闫志华 李施清 施辛 苏玉华 经晶 李纪兵 张婷 徐丰 谈星 陈玲玲

215011苏州市第七人民医院皮肤科（闫志华）；南通大学杏林学院（李施清）；苏州大学附属第二医院皮肤科（施辛、苏玉华、经晶）；苏州大学附属儿童医院皮肤科（李纪兵、张婷）；苏州市中西医结合医院皮肤科（徐丰）；常熟市第一人民医院皮肤科（谈星）；苏州市立医院本部皮肤科（陈玲玲）

别嘌醇是引起重症药疹的首要致敏药物之一［1］。文献报道［2］约2%应用别嘌醇的患者可发生轻度药疹，0.1%～0.4%可发生重症药疹，死亡率20%～25%。我们在用肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）拮抗剂益赛普治疗1例别嘌醇所致重症药疹时，患者退热后再次发热，经与药疹控制不良、药物热、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）双峰热、病毒、细菌、免疫、肿瘤等鉴别诊断，最终确诊发热为痛风急性发作所致。

一、病历资料

患者男，58岁，因全身皮疹、瘙痒伴发热4 d，于2016年2月23日来苏州大学附属第二医院皮肤科就诊。患者自述有痛风病史5年，发病前22 d因痛风首次接受别嘌醇100 mg每天2次治疗。就诊前4 d出现手臂红色皮疹，眼结膜红肿疼痛，口唇糜烂，口腔溃疡伴分泌物增多，后红色皮疹逐渐增多，蔓延至全身，伴剧烈瘙痒。发病过程中无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻等。既往有高血压史8年，控制尚可。否认肝炎、结核、肿瘤病史，否认药物过敏史。发病以来，食欲不佳，厌油腻，睡眠一般，大小便无明显异常。为进一步诊治，以重症药疹收入院。

入院体检：口温38.7℃，呼吸20次，脉搏85次，血压140/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，精神萎靡，心、肺、肝、脾无异常。皮肤科情况（图1）：全身密布针头到米粒大小红色丘疹，占体表面积70%。面部浮肿，双眼结膜充血，伴分泌物。双唇糜烂、渗出、肿胀，口腔黏膜散在多处浅表性溃疡。关节处未见结节。

入院时实验室检查：白细胞6.6×109/L，中性粒细胞比例0.52，淋巴细胞比例0.18，嗜酸粒细胞比例0.002，单核细胞比例0.30；血红蛋白113 g/L，血小板366×109/L。C反应蛋白55.4 mg/L（参考值0～10.0 mg/L）。尿、粪常规正常。血生化：尿酸341 μmol/L（参考值89 ～ 420 μmol/L），肌酐143 μmol/L（59 ～ 104 μmol/L），尿素氮14.0 mmol/L（2.8 ～ 7.1 mmol/L），丙氨酸转氨酶449 U/L（4～43 U/L），天冬氨酸转氨酶63 U/L（7～38 U/L），碱性磷酸酶207 U/L（45～135 U/L），γ谷氨酰转移酶283 U/L（11～ 50 U/L），羟丁酸脱氢酶207 U/L（72～182 U/L），乳酸脱氢酶 252 U/L（109～ 245 U/L），白蛋白33.4 g/L（35 ～ 50.0 g/L），总胆汁酸14.49μmol/L（0～9.67 μmol/L），直接胆红素9.1μmol/L（0～6.8μmol/L），血糖6.36 mmol/L（3.89～6.11 mmol/L）。抗核抗体阴性。人类疱疹病毒6型抗体阴性。B超检查肝、胆、胰、脾未见异常。皮肤科诊断：重症药疹。依据年龄58岁、皮疹占体表面积70%和血尿素氮14.0mmol/L（＞ 10mmol/L），参考中毒性表皮坏死松解症（TEN）作SCORTEN评分［3］，本例为3分。按照DASI评分，本例评分为60分。

图1 患者面部浮肿，双眼结膜充血，伴分泌物。双唇糜烂、渗出、肿胀，口腔黏膜散在多处浅表性溃疡

二、治疗经过

停用别嘌醇。结合病史、体检及实验室检查，初步判断患者无肿瘤、结核、病毒性肝炎和其他重症感染。经患者知情同意后，计划给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc，益赛普25 mg/支，上海中信国健药业股份有限公司）皮下注射，25 mg，每3天1次，首剂加倍，预期注射4～6次。同时加强眼部、口腔皮肤黏膜护理。加强支持疗法及对症治疗，补充电解质并予以液体治疗，高蛋白饮食。治疗同时继续完善其他辅助检查。住院首日皮下首次注射益赛普50 mg后，各项生命体征平稳，口温降至36.4℃，食欲稍有恢复，不厌油，尿量正常，原有皮疹颜色转暗，无新发皮疹，DASI评分54分。住院第2天体温正常，皮疹继续消退。住院第3天18时出现发热，体温达39.2℃（图2），复查血常规：白细胞7.1×109/L，中性粒细胞比例0.54，淋巴细胞比例0.19、单核细胞比例0.27；原有皮疹未加重，也无新发皮疹，DASI评分50分；给予物理降温并密切观察病情变化。住院第4天，食欲继续恢复，仍发热，体温最高达40.1℃，心率120次；全身原有皮疹色泽明显变红鲜艳，但无水疱和坏死，也无新发皮疹，DASI评分47分；复查生化全套提示尿酸324 μmol/L，丙氨酸转氨酶129 U/L，天冬氨酸转氨酶16 U/L，肌酐139 μmol/L，尿素氮9.4 mmol/L，按照原计划继续注射益赛普25 mg。住院第5天，体温仍高达38.8℃；出现左足第一跖趾关节、左踝关节和左膝关节处剧烈疼痛、肿胀、压痛；原有皮疹仍红，有稍许消退，DASI评分40分。依据皮疹DASI持续降低、肝肾损害持续减轻，不考虑初次注射益赛普后重新发热是药疹未得到控制导致；且无感染指征，发热过程中无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻。增加诊断为痛风急性发作，给予口服秋水仙碱1 mg，计划每4 h 1次。第1次用药后患者关节疼痛减轻，体温降至37.5℃，至第3次用药，患者关节疼痛消失，肿胀消退，体温降至36.5℃。住院第6天，食欲恢复正常，全身红色皮疹较前有所消退，皮疹颜色变淡、变暗；双唇肿胀较前消退，分泌物明显减少，伴结痂；口腔黏膜溃疡好转；DASI评分32分。住院第7天，皮疹继续好转，DASI评分24分，丙氨酸转氨酶59 U/L，天冬氨酸转氨酶27 U/L，肌酐111 μmol/L，尿素氮6.6 mmol/L，尿酸323 μmol/L。继续注射益赛普25 mg。住院第10天，全身皮疹明显消退，双眼结膜无充血、无分泌物；双唇肿胀消退，痂皮脱落；口腔黏膜溃疡消退，DASI评分14分；复查肝肾功能恢复正常；继续注射益赛普25 mg后出院。住院期间凡体温超过38.5℃时，所做3次血培养均阴性。住院10 d，期间共注射益赛普4次，总剂量125 mg。出院随访2周，DASI评分6分，痊愈。因尿酸582 μmol/L，嘱患者风湿科随访降尿酸。

图2 不同时间患者体温的变化图

三、讨论

别嘌醇所致重症药疹诊断依据文献［4］：①有别嘌醇用药史；②有2种主要症状如皮疹、肾功能损害、肝功能损害，或有1种上述主要症状及1种次要症状如发热、白细胞增多、嗜酸粒细胞增多；③未用可引起上述临床症状的其他药物。

本例患者为中年男性，痛风为基础病，口服别嘌醇18 d后全身出现密布针头到米粒大小红色丘疹伴剧烈瘙痒，累及眼部、口腔黏膜。入院初，SCORTEN评分为3分，DASI评分高达60分，空腹血糖偏高，伴肝肾功能损害等内脏受损；治疗前和治疗过程中无白细胞及嗜酸性粒细胞升高。结合患者病史及临床表现，可诊断为重症药疹。本例以麻疹样表现起病，不能归为重症药疹中的TEN、Stevens⁃Johnson综合征（SJS）和剥脱性皮炎型药疹（ED）。较易混淆的是DRESS，目前DRESS的诊断标准有3个：Bocquet标准［5］、日本J⁃SCAR标准［6］、欧洲RegiSCAR标准［7］。因本例无嗜酸性粒细胞升高和淋巴结增大，故不符合Bocquet标准和日本J⁃SCAR标准；RegiSCAR评分2分，为疑似病例。停用别嘌醇后，考虑血糖6.36 mmol/L及高血压史8年，本例首选TNF⁃α拮抗剂治疗。该例初次注射益赛普即迅速获效，口温降至36.4℃，各项生命体征平稳，治疗反应良好。但初次注射益赛普后第3天（入院第3天）患者体温突升高至39.2℃并持续发热，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻，原皮疹未见水疱和坏死，也无新发皮疹，体温继续爬升之际，食欲持续恢复。复查肝酶下降，肾功能指标好转。最终考虑发热为痛风急性发作所致。

本例诊疗经过提示：①病程中再次发热，需重新做病史采集、体检和必要的辅助检查，不宜简单归因为原发病未控制；②既往激素治疗方案对痛风有一定的缓解和退热作用，可能掩盖类似该例的情况；生物制剂对痛风本身无治疗作用，对痛风发作引起的发热无退热作用，因此，需特别注意类似病例发热情况鉴别处理；③发热对皮疹颜色有影响，重点宜着眼于原有皮疹有无恶化，本例连续的DASI评分有益于精确判断皮肤黏膜损害的变化；④本例治疗前及治疗过程中无白细胞和嗜酸性粒细胞升高，提示不能简单依据嗜酸性粒细胞改变排除药疹；⑤以麻疹样表现起病，不能归为常见重症药疹中的ED、SJS、TEN、DRESS中的任何一类，但有内脏损伤，仍应归为重症药疹，而不能仅从皮肤的疹型定轻重。重症药疹的临床诊断有时不能简单套用经典文献分类，需要临床灵活处理；⑥由于别嘌醇诱导相关的重症药疹与HLA⁃B*58:01的强相关性，建议患痛风且服用别嘌醇患者检测HLA⁃B*58:01等位基因，以降低相关重症药疹的发病风险，提高用药安全性。

［1］付晓丹,傅祥评,杨凡萍,等.住院药疹922例临床分析［J］.中华皮肤科杂志,2015,48（12）:867⁃870.DOI：10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2015.12.010

［2］Neogi T.Clinical practice.Gout［J］.N Engl J Med,2011,364（5）:443⁃452.DOI:10.1056/NEJMcp1001124.

［3］Bastuji⁃Garin S,Fouchard N,Bertocchi M,et al.SCORTEN:a severity⁃of⁃illness score for toxic epidermal necrolysis［J］.J Invest Dermatol,2000,115（2）:149⁃153.

［4］Singer JZ,Wallace SL.The allopurinol hypersensitivity syndrome.Unnecessary morbidity and mortality［J］.Arthritis Rheum,1986,29（1）:82⁃87.DOI:10.1002/art.1780290111.

［5］Bocquet H,Bagot M,Roujeau JC.Drug⁃induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome（Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms:DRESS）［J］.Semin Cutan Med Surg,1996,15（4）:250⁃257.DOI:10.1016/S1085⁃5629（96）80038⁃1.

［6］Shiohara T,Iijima M,Ikezawa Z,et al.The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations［J］.Br J Dermatol,2007,156（5）:1083⁃1084.DOI:10.1111/j.1365⁃2133.2007.07807.x.

［7］Kardaun SH,Sidoroff A,Valeyrie⁃Allanore L,et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous side⁃effects of drugs with systemic symptoms:does a DRESS syndrome really exist?［J］.Br J Dermatol,2007,156（3）:609⁃611.DOI:10.1111/j.1365⁃2133.2006.07704.x.

苏玉华，Email：su84008@163.com；陈玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.12.015

2017⁃02⁃03）

吴晓初）