维生素B6的应用和不良反应

王少珍 廖联明

·综述·

维生素B6的应用和不良反应

王少珍1廖联明2

维生素B6是一种水溶性维生素。19世纪时,继发现引起糙皮病的病因除烟碱酸缺乏外,在1926年又发现当小鼠饲料中缺乏另一种维生素时,也会诱发糙皮病,该维生素在1934年被命名为维生素B6。维生素B6参与了人体内多种生化反应(氨基转换、脱羧反应、糖原水解、神经递质代谢及碳水化合物、鞘脂类和氨基酸合成等),还参与了5-羟色胺的合成,因此有助于维持免疫系统正常功能[1]。维生素B6缺乏症和维生素B6过量中毒均可导致周围神经病变。缺乏可引起运动轴突和感觉轴突损伤;维生素B6过量可导致单纯的感觉神经病变或神经病变与感觉共济失调。作为常用的维生素补充剂成分,有关维生素B6安全使用剂量的报道较多。本文就维生素B6应用的安全性作一综述。

一、概述

维生素B6的食物来源很广泛,动物性、植物性食物中均含有,通常肉类、全谷类产品(特别是小麦)、蔬菜和坚果类中含量较高。并主要以6种形式存在:吡哆醛(pyridoxal,PL)、吡哆醇(pyridoxine,PN)、吡哆胺(pridoxamine,PM)及其磷酸酯衍生物5′-磷酸吡哆醛(PLP)、5′-磷酸吡哆醇(PNP)、5′-磷酸吡哆胺(PMP)。

PLP是维生素B6的活性形式,为人体的必需辅酶之一,参与了人体内许多生化反应,包括氨基转换、脱羧反应、糖原水解、碳水化合物合成、鞘脂类合成、氨基酸合成及神经递质的代谢。PN、PM和PL被吸收后可经易化扩散转运至肝细胞中,肝脏可利用PN和PM合成PLP(PN和PM被吡哆醛激酶磷酸化后,经黄素依赖性酶的作用转化为PLP),生成的PLP部分被保留在肝细胞中,部分则被释放到血液中与白蛋白紧密结合;游离的PL被碱性磷酸酶、肝肾醛氧化酶和吡哆醛脱氢酶降解。PLP作为氨基转换作用和脱羧反应的辅酶,参与了氨基酸和蛋白质代谢。PLP还是血红素、烟酸和5-羟色胺合成过程的辅酶。

维持生理功能所需维生素B6的获得,取决于充足的膳食供给、有效的吸收以及PM和PN在肝中转化为PLP的效率[2]。

二、临床应用

(一)在急症医学中的应用

维生素B6参与氨基酸代谢,与中枢神经递质γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)的合成有关,具有一定的解毒和解痉作用,近年来常被应用于急症的抢救。岳茂兴等[3-5]在综合治疗的基础上,采用大剂量维生素B6联合20AA复方氨基酸的新疗法,救治溴敌隆、毒鼠强等鼠药中毒以及创伤所致凝血障碍的出血患者,均取得了很好的疗效。静脉滴注大剂量维生素B6可显著提高小儿惊厥患儿的治疗总有效率,因此值得在临床推广使用[6]。结核病患者在使用异烟肼治疗时。若不同时应用维生素B6,可能会引起异烟肼中毒,表现为糙皮病的典型病症、普通疾病的典型皮肤病和肠道疾病症状;对于急重度异烟肼中毒,也可采用静脉注射大剂量维生素B6的方法救治[7]。此外,大剂量补充维生素B6(50～100 mg /d)可以提高危重病患者的免疫应答水平[8]。

(二)在心血管疾病中的应用

维生素B6对一些心血管疾病患者有益。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是甲硫氨酸代谢的中间代谢产物,血浆中的Hcy水平异常升高时可损害内皮细胞和血管,是多种心血管疾病的风险因素。维生素B6可促进内皮细胞一氧化氮(nitric oxide,NO)的生物合成,降低血浆中的Hcy水平[9],常与叶酸联合治疗同型半胱氨酸血症[10]及与之伴随的冠心病[11]、高血压[12]、脑梗死[13]等一系列心脑血管疾病。

(三)在妇科疾病中的应用

维生素B6是GABA和5-羟色胺合成的辅酶,可降低神经兴奋性,使子宫平滑肌松弛,因而可有效治疗女性原发性痛经,且具有副作用小,成本低的优点[14]。维生素B6也常常和其他药物组合成复方制剂,如Diclegis(琥珀酸多西拉敏-盐酸吡哆醇,为一种口服缓释片)对妊娠期女性的恶心和呕吐有效,具有良好的耐受性[15]。大剂量维生素B6还可改变局部循环障碍,减少哺乳期妇女的乳汁,可用于回乳或缓解急性乳腺炎[16]。此外,维生素B6对经前综合征[17]、高催乳素血症[18]、围绝经期综合征[19]等妇科疾病也有一定的治疗作用。

(四)对维生素B6依赖性癫痫的治疗

小儿维生素B6依赖性癫痫是由于先天性代谢缺陷所致的维生素B6缺乏症,患儿对常规抗癫痫药不敏感,需终生服用药理剂量的维生素B6。患儿可口服维生素B625～200 mg/d,最大推荐剂量为500 mg/d。对于那些对维生素B6无反应的维生素B6依赖性癫痫症患者,可用5-磷酸吡哆醛进行治疗[20]。

(五)其他

尚可见维生素B6被用于治疗腕管综合征[21]、儿童自闭症[22]、寻常性痤疮[23]、白细胞减少症[24]等疾病的报道。维生素B6还可预防卡培他滨所致的手足综合征[25]。

三、维生素B6缺乏症

(一)风险因素

维生素B6的最低日需量约为1.5 mg,但美国国家研究委员会推荐的每日摄入量为成人2 mg,婴儿0.3 mg,孕妇需另加0.1 mg/d,哺乳期妇女需另加0.7～0.8 mg/d。维生素B6缺乏症是一种罕见的疾病,因为日常食物中维生素B6来源较丰富。虽然任何年龄段的人群都可能患上维生素B6缺乏症,但老年人的风险更高[26- 27]。严重营养不良、镰状细胞病[28]、类风湿关节炎、乳糜泻、肝炎、肝癌、慢性肾功能不全、肾移植、 Ⅰ型和Ⅱ型高硫酸血症、肝硬化和组织损伤会增加维生素B6缺乏的风险[29]。血液透析、腹膜透析和高胆红素血症光疗等医疗手段以及环丝氨酸、肼屈嗪、异烟肼、D-青霉胺和吡嗪酰胺等药物也可导致维生素B6缺乏[29]。此外,过量酒精摄入和膳食摄入不足时也可引发维生素B6缺乏。

(二)维生素B6缺乏症的症状

维生素B6缺乏症,累及皮肤、心血管系统、胃肠道、血液系统和神经系统等。皮肤受累症状包括红斑性瘙痒、灼热、水疱、囊泡、色素沉着过度和皮肤增厚等。心血管系统症状包括动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中和复发性静脉血栓栓塞等[30]。胃肠道疾病症状包括恶心、腹泻、腹部不适和腹痛等。血液系统症状包括贫血,最常表现为疲劳。此外,一些患者还表现为全身乏力和眩晕等[28, 30]。

维生素B6缺乏时引起的神经系统损害包括中枢神经损害和外周神经损害。中枢神经症状有抑郁、焦虑、易怒、意识模糊和脑白质损伤。外周神经损害可导致混合远端对称性多发性神经病变,表现为双侧远端肢体麻木或疼痛,偶见远端肢体虚弱无力。具有神经病变的成年患者的振动感觉和本体感觉都有所减弱,大纤维相关神经感觉性共济失调,但疼痛感和温度感觉正常。在新生儿和婴幼儿中,神经系统症状还包括低血压、焦躁不安、双侧局灶性运动性癫痫发作或肌阵挛性发作以及婴儿痉挛症。患者还可能出现痴呆、定向障碍、肢体僵硬和原始反射等症状。

(三)维生素B6依赖性癫痫症的发病机理

维生素B6依赖性癫痫几乎只发生在3个月以内的新生婴儿中[2, 31-33]。除了癫痫发作,这些患儿还具有过度易怒、胆小和精神运动发育不良等表现。婴儿癫痫症是一种常染色体隐性遗传的代谢缺陷病,它可能是由于GABA耗损引发的。由于磷酸吡哆醛辅酶缺乏,使脱辅酶谷氨酸的脱羧作用受到抑制,导致谷氨酸的正常转运受阻。口服一定量维生素B6可预防癫痫发作,促进神经系统的正常发育。ALDH7A1基因突变(属于常染色体隐性缺陷)是导致维生素B6依赖性癫痫的根本原因,该基因可参与赖氨酸代谢。患者尿α-氨基己二酸-6-半醛(α-AASA)浓度增加[34]。94%的成年癫痫症患者都具有维生素B6缺乏的临床表现[35],进一步强调了癫痫与和维生素B6的密切关系。

(四)维生素B6缺乏症的鉴别与诊断

维生素B6缺乏症的临床表现与其他营养不良所致代谢感觉运动轴索神经病变有些相似。鉴别诊断范围广泛,包括贫血、脚气病、抑郁症、糖尿病酮症酸中毒、叶酸缺乏、同型半胱氨酸血症、新生儿癫痫发作、皮炎、急性间歇性卟啉症和异烟肼毒性。通过检测血液中PN的含量便可诊断出是否缺乏维生素B6。也可以检测尿中4-吡哆酸的含量[36]。4-吡哆酸是维生素B6代谢的主要无活性代谢产物,其正常水平为128～680 nmol/nmol肌酐。女性尿4-吡哆酸的平均水平低于男性,维生素B2缺乏群体的尿4-吡哆酸水平会下降。对于接受维生素B6治疗的患者,可检测其编码尿α-氨基己二酸半醛的antiquitin基因是否有突变,这是维生素B6依赖性癫痫症的一个可靠的生物指标[37]。若大脑的结构畸形,那么应考虑检查可引起顽固性癫痫发作的其它诱因。

红细胞天冬氨酸氨基转移酶(erythrocyte aspartate aminotransferase,EAST)水平和红细胞天冬氨酸氨基转移酶活性系数(erythrocyte aspartate aminotransferase activation,EAST-AC)是衡量机体维生素B6营养状态的长期指标[38]。当机体缺乏维生素B6时,体内PLP明显下降,使得EAST-AC值也将下降。若EAST-AC值偏低,说明机体处于长期缺乏维生素B6的亚急性状态。慢性酒精中毒可导致上述指标偏低。此外,上述指标也会随着年龄的增长而下降。

色氨酸负荷测试是监测个体对维生素B6补充剂反应的最有效手段。按50～100 mg/kg的剂量给予受试者色氨酸负荷,然后检测其尿液中色氨酸代谢产物的含量。若犬尿氨酸、犬尿喹啉酸和黄尿酸的排泄量增高,说明受试者具有维生素B6依赖性酶的功能缺陷。这个测试的结果受蛋白摄入、运动、体重和妊娠等因素的影响。若受试者患有动脉粥样硬化,那么应同时检测同型半胱氨酸水平[39]。将血液学指标与正常铁含量对比,可判断受试者是否患有低色素小红细胞性贫血。遗传性铁粒细胞性贫血症患者具有明显的红细胞二态性,多灶性细胞增多症和斑点细胞增多症的症状。

可根据潜在症状进行肌电图(electromyogram,EMG)或脑电图(electroencephalogram,EEG)等临床神经电生理检查。患有维生素B6依赖性癫痫症的新生儿和婴儿的EEG特征是广泛、双向、同步1～4 Hz尖峰、爆发尖锐波的周期性图像。可通过向维生素B6依赖性和维生素B6反应性癫痫症患者静脉注射100 mg维生素B6,比较EEG的变化。EMG检查可发现患者的感觉神经动作电位缺失或严重减少,且其感觉神经传导速度有轻微减慢。复合运动的动作电位和运动神经的传导速度是正常的。腓肠神经活检可见大直径和小直径有髓纤维发生轴突变性。如果患者具有周围神经病变,那么可考虑通过腰椎穿刺排除其他因素。

四、维生素B6中毒

(一)主要不良反应

日常服用极少量维生素B6可预防周围神经病变[40]。成年人维生素B6的日用剂量在200 mg以内时通常是安全的。低剂量维生素B6导致的轻度神经病变或许可完全恢复[41]。但若长期(1个月～ 3年)服用较高剂量维生素B6可引发一系列非特异性全身症状,如恶心、呕吐、腹泻、呼吸急促和皮疹等。患者可能出现远端感觉丧失和感觉异常等神经病变。少数患者还可能出现肌无力以及跟腱反射消失。超大剂量维生素B6(>2 g/d)可导致感觉神经元病变,使身体的感觉功能严重损伤。本体感觉丧失可引起明显的感觉性共济失调[42-45]。

大剂量维生素B6还可选择性地破坏大鼠大直径周围感觉神经纤维,诱导单纯感觉神经病变,但运动神经纤维保持完整[46]。狗[47]、豚鼠[48]和猫[49]等其他动物在给予大剂量B6后也会出现相应的症状。

(二)中毒机理

PLP是蛋氨酸和色氨酸代谢的辅酶。蛋氨酸缺乏可引起神经酰胺甲硫氨酸积聚,导致鞘脂和髓磷脂的合成受到抑制。色氨酸是几种神经递质的前体物质,是合成烟酸所必需的成分。因此,维生素B6缺乏可导致一种与糙皮病极为相似的综合征。多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、甘氨酸、谷氨酸和GABA等神经递质的合成也需要PLP的参与。同型半胱氨酸的代谢依赖于维生素B6,因此维生素B6缺乏可能引起同型半胱氨酸水平升高。过量摄取维生素B6可能使这些酶系统中的任何一环达到饱和状态,导致无活性的PN蓄积,成为PLP的竞争性抑制剂。实质上,PN过剩或过量都会导致PLP缺乏。

(三)解毒方法

目前维生素B6中毒还没有确切的解毒剂,催吐、洗胃均不能改变维生素B6中毒患者的最终结局[50-51]。因此,必须定期监测维生素B6所致中毒迹象,避免维生素B6过量。

五、维生素B6的临床应用特点

根据文献概括大剂量维生素B6的临床应用情况及其引起的不良反应,见表1(剂量<500 mg/d)和表 2(剂量>500 mg/d)。

表1 维生素B6剂量<500 mg/d的临床应用情况

表2 维生素B6剂量>500 mg/d的临床应用情况

续表2

从表1、表2可知,维生素B6主要引起感觉神经病变的不良反应,当治疗剂量>500 mg/d时,还可出现肝功能异常[82, 91]。从表2可以看到,治疗小儿惊厥的口服维生素B6最大剂量达到了100 mg·kg-1·d-1,相当于成人6 g/d[85,94];岳茂兴等[102]在治疗创伤脓毒症时,使用的剂量也达到了10 g/d。可见维生素B6的致死剂量是很高的,单纯因维生素B6过量引发的发病率和死亡率极低。在美国2007年中毒控制中心协会的国家中毒数据系统记录的58 000多例急性或慢性维生素过量患者,仅有17例严重不良事件和1例死亡,但其引发的神经系统的不良反应仍不容忽视[104]。

六、总结

随着对维生素B6作用研究的不断深入,其临床应用的范围也越来越广。因此我们要重视维生素B6的不良反应,做到及时发现和及早停用。从文献报道来看,只要及时停用,患者的不良反应是会消失的[90, 99]。因此需要更广泛地宣传维生素B6的不良反应,使更多的医师和患者加强警惕,提高辨识维生素B6不良反应的能力。

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350122 福建福州，福建中医药大学药学院;350001 福建医科大学附属协和医院中心实验室2

廖联明，Email:liao772002@aliyun.com

2017-09-15)

(本文编辑:楚鹰)

王少珍,廖联明.维生素B6的应用和不良反应[J/CD].中华卫生应急电子杂志,2017,3(5):298-304.