百令胶囊对急性加重期COPD患者T淋巴细胞亚群及炎性因子的影响研究

张秀军 尉理梁 王建华

百令胶囊对急性加重期COPD患者T淋巴细胞亚群及炎性因子的影响研究

张秀军 尉理梁 王建华

目的 探讨百令胶囊对急性加重期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者T淋巴细胞亚群及炎性因子的影响。方法 选择2013年5月至2016年10月急性加重期COPD患者130例，根据随机数字表法分为观察组与对照组，各65例，对照组患者采用常规西医综合治疗，观察组患者在常规治疗的基础上加用百令胶囊治疗，观察比较两组患者治疗前后的BODE指数、外周血T淋巴细胞亚群以及血清IL-β、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10、IL-2等炎性细胞因子水平的变化情况。结果 观察组患者治疗有效率（93.85%）明显高于对照组（76.92%），差异有统计学意义（χ2=7.46，P=0.01）。治疗后两组患者BODE指数、MMRC评分均明显降低，BMI评分、FEV1%pred评分、6MWD评分均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗后观察组患者BODE指数、MMRC评分明显低于对照组，BMI评分、FEV1%pred评分、6MWD评分明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者的CD4+和CD4+/ CD8+明显升高，CD8+明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组患者的CD4+和CD4+/ CD8+明显高于对照组，CD8+明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组患者的IL-β、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低，IL-2、IL-10水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗后观察组患者IL-β、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显低于对照组，IL-2、IL-10水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗期间不良反应差异无统计学意义（χ2=0.10，P=0.75）。结论 百令胶囊治疗急性加重期COPD患者能够较好的改善患者的免疫功能，降低患者的炎症反应，改善患者的肺部症状，临床疗效较好，且安全性较高。

百令胶囊 慢性阻塞性肺疾病 免疫功能 炎症因子

Objective To study the effect of bailing capsule on T lymphocyte subsets and inflammatory factors in patients with acute exacerbation of COPD. Methods From May 2013 to October 2016，130 patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（COPD） were divided into study group （65 cases） and control group （65 cases） according to the method of random number table. Patients in the control group were treated with conventional therapy，while patients in the study group were treated with bailing capsule combined with conventional treatment. The BODE index，peripheral blood T lymphocyte subsets，serum IL-β，IL-6，IL-8，IL-10 and IL-2 were measured and compared between two groups before and after treatment. Results The effective rate of the study group （93.85%） was signif i cantly higher than that of the control group （76.92%），the difference was statistically significant （χ2=7.46，P=0.01）. After treatment，BODE index，MMRC score were signif i cantly decreased （P＜0.05），and the BMI score，FEV1% pred score，6MWD score were signif i cantly increased in both groups of patients，and BMI score，FEV1% pred score and 6MWD score in the study group were signif i cantly higher in the study group than in the control group（P＜0.05），and the BODE index and MMRC score of the study group were signif i cantly lower than those of the control group （P＜0.05）. The CD4+and CD4+/CD8+levels in the study group were signif i cantly higher than those in the control group，and the levels of CD8+ were signif i cantly lower than those in the control group，the difference were statistically signif i cant （P＜0.05）. IL-6，IL-8 and TNF-α levels were signif i cantly decreased and IL-2，IL-10 levels were signif i cantly increased in both groups after treatment （P＜0.05），and the levels of IL-6，IL-8 and TNF-α were signif i cantly lower than those in the control group，and the levels of IL-2，IL-10 were signif i cantly higher than those in the control group （P＜0.05）. There was no signif i cant difference in adverse events between the two groups （χ2=0.10，P=0.75）. Conclusion Bailing capsule can improve the immune function of patients with acute exacerbation of COPD，reduce the inf l ammatory response of patients，improve the patient's lung symptoms，the clinical eff i cacy is better and the security is higher.

Bailing capsule Chronic obstructive pulmonary disease Immune function Inf l ammatory factors

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要临床特点是患者的气道阻塞进行性加重、气流受限，COPD急性加重期（AECOPD）患者会出现明显气道炎性反应，导致患者呼吸困难缺氧，CO2潴留加剧［1］。对于急性加重期COPD患者的治疗主要有应用抗菌药物、支气管扩张剂、抗胆碱能药物、β2受体激动剂、糖皮质激素、呼吸兴奋剂等［2］。近年来随着对COPD免疫学研究的深入，免疫调节已经成为COPD治疗新方向［3］。本文探讨百令胶囊对急性加重期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者T淋巴细胞亚群及炎性因子的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2013年5月至2016年8月本院急性加重期COPD患者130例，年龄38～67岁。随机分为观察组与对照组，其中观察组患者65例，男37例，女28例；年龄38～65岁，平均年龄（52.75±8.75）岁。病程3～14年，平均（8.54±3.55）年。对照组患者65例，男38例，女27例；年龄38～67岁，平均年龄（52.63±9.12）岁。病程 3～15年，平均（8.47±4.74）年。两组患者年龄、性别、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本项目经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准和排除标准 （1）纳入标准：COPD的诊断符合中华医学会呼吸病学分会2013年制定的慢性阻塞性肺疾病修订诊治指南［4］；患者肺功能符合第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%，FEV1＜80%预计值（吸入β2受体激动剂后的测定值）；患者咳嗽加重、痰量和脓痰量均增多、发热、合并肺炎或呼吸困难加重。（2）排除标准：自身免疫性疾病；具有严重的肝肾功能不全；合并肺栓塞及气胸；有先天性或后天性免疫缺陷患者。

1.3 方法 所有患者均在入院后按照COPD诊治指南上推荐的诊治型抗生素治疗，根据痰或气道分泌物细菌培养选择抗菌药物，并辅以其他综合性治疗手段，包括平喘、止咳、解痉。观察组患者在此基础上口服百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司），5粒/次，3次/d，疗程共3个月。对照组患者仅进行常规西医综合治疗而不使用免疫调节剂。

1.4 评价指标 （1）临床疗效的判定［5］：①患者咳嗽、口唇发绀、喘息、发热等症状、体征基本消失或明显减轻，FEV1%增加＞25%即为显效；②临床症状、体征有所减轻，FEV1增加15%～24%即为好转；③临床症状、体征未明显改善或有加重趋势即为无效。患者治疗的有效率=（显效+有效）/总人数×100%。（2） BODE指数：总分为10分，分值越高表示情况越差，BODE共分为4级［6］，包括（1）体质指数（BMI）。（2）气流阻塞程度（the degree of airflow obstruction，O）：表示方法为第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% pred）表示，测定前24h不对患者使用支气管扩张剂，雾化吸入沙丁胺醇400μg，20min后再行支气管扩张实验。（3）呼吸困难（Dyspnea，D）：采用改良过后的英国医学研究委员会呼吸困难量表（MMRCdyspned scale）进行衡量，有明显呼吸困难且不能离开房屋或换衣服时气短为4分；在平地上行走约100m左右或数分钟后需要停下休息为3分；较同龄人在平地上行走慢或需要停下休息，抑或存在气短为2分；在快步行走或在上缓坡时出现气短为1分；除进行剧烈运动外无气短相关呼吸问题出现为0分。（4）运动能力（exercise capacity，E）：评价方式为6min步行距离（6MWD）。具体评分见表1。

表1 BODE指数评分标准

1.5 外周血T淋巴细胞亚群的检测 流式细胞仪型号为美国BD公司FACSCalibur，单抗为FITC/PE标记的单抗（Phaemingen公司），阴性对照为FITC/PE双色标记的同型IgG。采集患者清晨空腹肘静脉血，EDTA3K+抗凝，取100μl康宁全血，加入20μl阴性对照，室温闭关孵育15min后固定，5min后上机检测。分别于治疗前和治疗后检测。

1.6 炎性细胞因子的检测 包括IL-β、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-2、IL-10等炎性细胞因子，检测方法为酶联免疫吸附法（ELISA），试剂盒购自上海丰寿实业有限公司。

1.7 不良反应 比较两组患者出现的不良反应情况，主要是转氨酶轻度升高的症状，其检测方法为赖氏比色法（Reitman-Frankel）。

1.8 统计学分析 采用SPSS20.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，用t检验，计数资料以［n（%）］表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表2。

表2 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者BODE指数比较 见表3。

表3 两组患者BODE指数比较（x±s）

2.3 T细胞免疫功能的改变情况 见表4。

表4 T细胞亚群的变化比较（x±s）

2.4 炎性细胞因子的改变情况 见表5。

2.5 不良反应情况 观察组患者出现5例（7.69%）患者转氨酶轻度升高，对照组患者出现6例（9.23%）患者转氨酶轻度升高，其余未见明显不良反应，两组患者不良反应差异无统计学意义（χ2=0.10，P=0.75）。

表5 治疗前后炎性因子的变化比较（x±s）

3 讨论

研究显示，COPD的发病机制主要包括空气污染、吸烟、职业粉尘化学物质、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激等［7］。自20世纪90年代在COPD患者肺和气道黏膜发现T细胞群集依赖［8］，研究相继发现COPD患者体内分离出的CD4+T细胞在弹性蛋白肽刺激下能够释放干扰素受体γ和IL-10，且存在增殖现象，与疾病的严重程度具有正相关性［9］。另外相关研究显示［10］，在戒烟患者体内持续多年存在T细胞介导的炎症，表明免疫反应与COPD的发生密切相关。目前全身性炎性细胞因子成为研究COPD发病机制的新方向和热点，COPD的临床特点包括肺实质、气道和肺血管的慢性炎症等，在COPD患者的肺部均发现存在肺泡巨噬细胞和T淋巴细胞及中性粒细胞增多的现象，相关炎症细胞被激活后可以释放多种炎性细胞因子，包括 IL-β、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-2、IL-10等，这些炎性细胞因子可以对肺的结构造成破坏，促进相关细胞发生炎症反应，导致细胞形态发生变化等一系列反应，释放溶酶体，形成超氧化物，参与COPD的病理过程［11］。

本资料结果显示，经过百令胶囊治疗后，患者的临床有效率明显升高，COPD指数明显改善，患者的CD4+和CD4+/CD8+明显升高，CD8+明显降低，表明治疗后患者的免疫调节功能增强。另外治疗后患者IL-β、IL-6、IL-8、TNF-α 水平明显降低，IL-2、IL-10水平明显升高，表明在急性加重期COPD患者的病情得到缓解后，T细胞免疫功能也逐渐得到加强。相关研究结果显示［12］，老年COPD患者的T细胞亚群存在CD4+下降，CD8+上升的现象，分析原因可能是由于长期存在缺氧状况影响细胞正常的新陈代谢过程，进而影响机体的免疫功能，尤其是T细胞免疫功能。本资料结果显示，急性加重期COPD患者经过百令胶囊治疗后患者通气功能明显改善，与此同时患者T细胞免疫功能也得到改善，炎性细胞因子的分泌也趋于正常，这与上述结果吻合，也表明百令胶囊相比于常规治疗而言其临床疗效更为显著。百令胶囊具有较好的免疫调节功能，主要是通过提高机体单核-巨噬细胞系统的吞噬功能，增加T细胞毒作用［13］。COPD患者机体抵抗力下降，呼吸道易反复感染，使脏器受损，当机体脾、肺、肾三脏功能下降时，特别是肾气虚的时候机体的免疫功能下降尤其明显。因而，增强机体的免疫功能能够有效解决患者病情反复发作的特点，减轻症状，百令胶囊具有益肾补肺、益精气的作用，不仅能够抗炎止咳，还能够增强机体的免疫力［14］。

［1］ Vito B, Ferno M. Chronic obstructive pulmonary disease.Comprehensive Physiology, 2014, 4(4)：1-31.

［2］ 孙世民, 张珠, 王云雀. COPD急性加重期和稳定期血清炎性因子水平及其与肺功能的关系. 中国全科医学, 2014,31(24)：2790-2793.［3］ 汤丽萍, 解立新. 不同分期老年 COPD 患者 Treg 细胞比例及炎性因子水平的研究. 中国实验诊断学, 2014,18(5)：772-775.

［4］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版).中华结核和呼吸杂志,2013,36(4)：484-491.

［5］ 林秀娟, 田育红, 徐宝仪. 胸腺肽α1治疗老年COPD急性加重期患者疗效及对T淋巴细胞亚群的影响. 现代中西医结合杂志,2014,43(16)：1764-1765.

［6］ 李丹, 吴君华, 徐维国,等. 慢性阻塞性肺疾病患者BODE指数与生活质量的相关性研究. 国际呼吸杂志, 2015, 35(15)：1140-1143.

［7］ Hardin M, Cho M, Mcdonald M L, et al. The clinical and genetic features of the COPD asthma overlap syndrome. European Respiratory Journal, 2014, 44(2)：341-50.

［8］ Saetta M, Baraldo S, Corbino L, et al. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 1999, 160(2)：711-717.

［9］ Lee S H, Goswami S, Grudo A, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nature Medicine, 2007,13(5)：567-569.

［10］ 王西凤, 邢华. 吸烟对老年COPD患者肺功能和气道炎性反应的影响. 疑难病杂志, 2013, 12(2)：96-98.

［11］ 韩从华. 降钙素原和炎性反应因子在COPD急性加重期诱因鉴别中的应用. 临床合理用药杂志, 2016, 9(13)：130-131.

［12］ 沈瑜, 朱建伟, 刘旺. 百令胶囊对老年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期的肺功能及T细胞免疫影响. 全科医学临床与教育, 2011, 09(4)：378-380.

［13］ 刘丽娟, 马世尧, 袁宝荣. 百令胶囊的药理作用及临床应用. 中成药, 2004, 26(6)：493-496.

［14］ 白淑荣, 吴源, 王艳,等. 百令胶囊联合补肺活血胶囊对肺肾气虚证慢性阻塞性肺疾病稳定期患者肺康复的影响. 中国实验方剂学杂志, 2016,35(24)：182-186.

312000 浙江省绍兴市立医院