垂体腺瘤术后垂体激素水平变化趋势探讨

李彪 魏梁锋 丁陈禹 林昆哲 吴志峰 王守森

(福州总医院神经外科，福建 福州 350025)

垂体腺瘤术后垂体激素水平变化趋势探讨

李彪 魏梁锋 丁陈禹 林昆哲 吴志峰 王守森*

(福州总医院神经外科，福建 福州 350025)

目的探讨垂体腺瘤术后垂体激素水平的总体变化规律。方法回顾2011年1月至2013年12月我院经蝶入路切除、并经病理证实的垂体腺瘤218例，根据筛选条件选出81例，其中男43例，女38例，根据免疫组化及临床内分泌学特点进行分组。将术前1周内、术后第1天、术后第7天及术后4个月的激素水平进行记录和比较。结果“总体激素”水平在所有病例的术后第1天、术后第7天及术后4个月呈上升趋势。在各组垂体腺瘤中，术后第1天与术后第7天的各单项激素水平均无统计学差异(P>0.05)。结论经蝶入路手术切除垂体腺瘤后，术后第7天与术后第1天的单项激素值大致相仿，腺垂体的总体内分泌能力在术后4个月内逐步恢复。

垂体腺瘤; 经蝶手术; 腺垂体; 激素水平; 总体激素

在过去的40年中，大部分垂体腺瘤的首选治疗是经蝶手术[1-2]。手术治疗的优势是快速缓解激素过多引起的症状和体征，降低对靶腺器官的永久性损害[3]。Kristof等[4]报道，功能性垂体腺瘤在手术后1 w内的血清激素水平，虽然低于术后1个月及3～6个月时的激素水平，但并无统计学差异；还认为手术后1 w内复查的血清激素水平可以反映手术的切除程度和近期疗效。王磊等[5]研究发现，垂体腺瘤术后第1天的激素水平与术前显著不同，术后第3天的和第7天的激素水平无明显差别，认为术后第1天的激素水平即可反映出肿瘤切除后的激素变化程度。目前对于垂体腺瘤术前及术后近期的激素水平变化研究很少，特别是对于无功能性垂体腺瘤(non-functioning pituitary adenoma, NFPA)的激素研究更少。本文通过一组回顾性研究，试图从腺垂体的总体内分泌水平角度，探讨术前、术后激素水平的动态变化规律。

对象与方法

一、一般资料

回顾南京军区福州总医院神经外科2011年1月至2013年12月收治的218例经蝶入路手术患者。入选标准：①具有完整的医疗记录(包括术前、术后第1天、术后第7天、术后4个月的激素状态，病理报告，术前、术后MRI，手术记录及日常病程记录)；②手术均由同一位主任医师主刀；③年龄大于18岁；④所有资料均为我院提供；⑤免疫组化证实为垂体腺瘤。排除标准：①既往有垂体腺瘤手术、放疗或化疗史；②有原发性内分泌疾病(如原发性甲状腺功能亢进、肾上腺皮质肿瘤导致的库欣综合征)；③术前影像学显示或手术证实肿瘤卒中者；④术前及术后行激素替代治疗者。共入选81例研究对象，其中男43例，女38例；年龄19～75岁，平均(44.81±12.30)岁；肿瘤直径0.8～4.6 cm，平均(2.34±0.83) cm。

根据免疫组化分型[6]，催乳素(prolactin, PRL)型腺瘤18例，生长激素(growth hormone, GH)型腺瘤9例，多激素型腺瘤9例，促性腺细胞(gonadotropic hormone, GnH)型腺瘤18例，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)型腺瘤2例，促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)型腺瘤4例，零细胞瘤21例。根据临床内分泌诊断(即一级水平诊断)，其中NFPA 47例(零细胞瘤21例，促性腺细胞型腺瘤18例，静默型细胞腺瘤8例)。

二、影像学检查

采用德国Siemens 3.0T MAGNETOM Trio Tim磁共振扫描仪，术前对所有研究对象行T1WI的矢状位和轴位、T2WI的冠状位和轴位、Flair冠状位及增强等序列扫描。

三、激素水平的检测

分别于患者入院后第2天、术后第1天及术后第7天晨8时，在安静状态下采集肘正中静脉血，统一由我院检验科进行激素全套检测，包括：GH、ACTH、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、睾酮、雌二醇、TSH、PRL、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黄体生成素(luteotropic hormone, LH)、皮质醇。术后4个月的激素由门诊医生开检验单，第2天上午8时门诊抽血。全套激素均采用化学发光法在西门子ADVIA Centaur XP 机进行检测。

四、“总体激素”的计算

为排除基础值和单一激素水平波动的影响，本研究提出了“总体激素”的概念，用以体现腺垂体的总体内分泌水平。针对每一种垂体激素，采用术后某时间点激素值与术前激素值的比值作为术后较术前的变化率；各激素的比值相加所得总和，即为手术后某时间点的“总体激素”值。例如：术后第1天的“总体激素”值=术后第1天GH/术前GH+术后第1天ACTH/术前ACTH+术后第1天TSH/术前TSH+术后第1天PRL/术前PRL+术后第1天FSH/术前FSH+术后第1天LH/术前LH)，术前的“总体激素”值记为6。

五、手术治疗

均采用经单侧鼻孔-蝶窦入路垂体腺瘤切除术。患者取仰卧位，颈部过伸15°～20°，均选择右侧鼻孔入路，以0.01%的肾上腺素盐水棉条置入双侧鼻腔3 min，以收缩鼻黏膜血管。显微镜下，取鼻中隔中部切口，自右侧黏骨膜与筛骨垂直板之间达到蝶窦前壁。打开蝶窦前壁，到达鞍底，鞍底作适当开窗，“ⅹ”型切开硬膜。用环形刮圈、取瘤镊和吸引器等分块切除肿瘤，切除顺序为先后方再两侧，最后为前上方。鞍隔塌陷满意后，瘤腔适当填充明胶海绵。术毕，双鼻腔填塞凡士林纱条，4 d后拔除。

六、肿瘤组织的病理检查

所有的手术标本均由我院病理科执行病理检查。将肿瘤组织固定于福尔马林溶液中，石蜡包埋并切片后，行HE染色及突触素(synaptophysin, Syn)、PRL、GH、ACTH、TSH、FSH、LH等指标的免疫组化染色，镜下见10%以上细胞呈阳性反应者判定该免疫组化指标阳性，并按WHO 2004年提出的分类标准进行分类[7]。

七、统计学处理

结 果

一、“总体激素”水平的变化(表1)

所有病例的“总体激素”水平，从术后第1天至术后4个月呈逐渐上升趋势，且NFPA患者“总体激素”水平在术前、术后第1天、术后第7天及术后4个月四个时间点存在显著差别(F=3.989，P=0.013)；多重比较提示术后4个月水平明显高于术前(P=0.023)、术后第1天(P=0.011)及术后第7天(P=0.019)。GH型(F=2.370,P=0.170)，PRL型(F=3.170,P=0.055)，GnH型(F=0.765,P=0.531)，零细胞型(F=2.579,P=0.086)及多激素型(F=1.267,P=0.367)的“总体激素”水平在以上四个时间点无显著差别。

AdenomatypePre-operativePost-operative1d7d4m Immunohistochemicaltype GH6.00±0.005.19±1.906.70±6.318.36±7.69 PRL6.00±0.007.25±4.2910.29±7.4511.29±8.07 GnH6.00±0.006.55±3.327.12±3.957.66±5.03 Nullcell6.00±0.005.46±1.995.94±4.128.50±6.17 Multi-hormone6.00±0.005.34±2.105.78±2.769.49±8.13 Clinicalendocrinologytype NFPA6.00±0.005.96±2.587.24±5.489.05±6.87abc

aP<0.05,vspre-operative;bP<0.05,vspost-operative 1 d;cP<0.05,vspost-operative 7 d.

二、NFPA患者术前、术后激素水平的变化(表2)

GH水平在术前、术后第1天、术后第7天及术后4个月四个时间点无显著差别(F=1.676,P=0.186)。ACTH水平在四个时间点存在显著差别(F=4.478,P=0.008)；多重比较提示术后第1天明显低于术前(P=0.026)及术后4个月(P=0.011)。TSH水平在四个时间点存在显著差别(F=10.969,P<0.001)；多重比较提示术后第1天(P<0.001)及术后第7天(P=0.004)明显低于术前，术后4个月明显高于术后第1天(P<0.001)及术后第7天(P=0.001)。PRL水平在四个时间点存在显著差别(F=22.170,P<0.001)；多重比较提示术后第1天(P<0.001)、术后第7天(P<0.001)及术后4个月(P<0.001)明显低于术前。FSH水平在四个时间点存在显著差别(F=7.134，P=0.001)；多重比较提示术后第1天(P=0.006)及术后第7天(P=0.001)明显低于术前。LH水平在四个时间点存在显著差别(F=13.470，P<0.001)；多重比较提示术后第1天明显低于术前(P=0.001)，术后4个月明显高于术后第1天(P=0.001)及术后第7天(P<0.001)。以上所有各单项激素水平在术后第1天与术后第7天均无明显差异(P>0.05)。

HormonePre-operativePost-operative1d7d4m GH(μg/L)0.21±0.280.18±0.180.16±0.190.17±0.22 ACTH(ng/L)1.21±0.351.00±0.41a1.10±0.391.23±0.40b TSH(mU/L)0.43±0.200.25±0.22a0.30±0.19a0.45±0.20bc PRL(nmol/L)1.21±0.390.83±0.35a0.87±0.29a0.94±0.27a FSH(U/L)1.03±0.450.89±0.40a0.88±0.41a0.96±0.44 LH(U/L)0.63±0.400.52±0.40a0.54±0.380.69±0.41bc

aP<0.05,vspre-operative;bP<0.05,vspost-operative 1 d;cP<0.05,vspost-operative 7 d.

三、零细胞瘤患者术前、术后激素水平的变化(表3)

GH水平(F=2.425，P=0.099)与ACTH水平(F=2.756,P=0.072)在术前、术后第1天、术后第7天及术后4个月四个时间点无显著差别。TSH水平在四个时间点存在显著差别(F=8.135,P=0.001)；多重比较提示术后第7天明显低于术前(P=0.035)及术后4个月(P=0.003)。PRL水平在四个时间点存在显著差别(F=8.785,P=0.001)；多重比较提示术后第1天(P<0.001)、术后第7天(P=0.001)及术后4个月(P=0.004)明显低于术前。FSH水平在四个时间点存在显著差别(F=4.003,P=0.024)；多重比较提示术后第7天明显低于术前(P=0.038)。LH水平在四个时间点存在显著差别(F=5.444,P=0.008)；多重比较提示术后第1天明显低于术前(P=0.044)，术后4个月明显高于术后第7天(P=0.045)。以上所有各单项激素水平在术后第1天与术后第7天均无明显差异(P>0.05)。

HormonePre-operativePost-operative1d7d4m GH(μg/L)0.28±0.310.21±0.200.19±0.250.26±0.26 ACTH(ng/L)1.12±0.430.93±0.450.99±0.321.17±0.40 TSH(mU/L)0.43±0.210.31±0.280.28±0.20a0.46±0.21c PRL(nmol/L)1.26±0.430.91±0.34a0.94±0.31a0.93±0.31a FSH(U/L)1.00±0.420.94±0.380.89±0.41a0.99±0.46 LH(U/L)0.66±0.470.56±0.45a0.55±0.460.71±0.52c

aP< 0.05,vspre-operative；bP< 0.05,vspost-operative 1 d；cP<0.05,vspost-operative 7 d.

四、PRL型垂体腺瘤患者术前、术后激素水平的变化(表4)

GH水平(F=1.892,P=0.174)、FSH水平(F=2.685,P=0.084)与LH水平(F=1.386,P=0.285)在术前、术后第1天、术后第7天及术后4个月四个时间点无显著差别。ACTH水平在四个时间点存在显著差别(F=4.156,P=0.025)；多重比较提示术后4个月明显高于术前(P=0.024)。TSH水平在四个时间点存在显著差别(F=19.310，P<0.001)；多重比较提示术后第1天明显低于术前(P=0.012)及术后4个月(P<0.001)。PRL水平在四个时间点存在显著差别(F=3.566,P=0.040)；多重比较提示术后第1天(P=0.024)及术后第7天(P=0.044)明显低于术前。以上所有各单项激素水平在术后第1天与术后第7天均无明显差异(P>0.05)。

HormonePre-operativePost-operative1d7d4m GH(μg/L)0.14±0.120.17±0.100.18±0.200.08±0.11 ACTH(ng/L)1.19±0.321.21±0.421.33±0.241.46±0.18a TSH(mU/L)0.34±0.220.21±0.15a0.36±0.240.45±0.11b PRL(nmol/L)2.17±1.131.72±1.03a1.76±0.98a1.73±1.00 FSH(U/L)0.67±0.240.63±0.270.66±0.190.70±0.16 LH(U/L)0.51±0.330.48±0.340.54±0.300.62±0.34

aP<0.05,vspre-operative；bP<0.05,vspost-operative 1 d；cP<0.05,vspost-operative 7 d.

讨 论

本研究首次提出了“总体激素”的概念，目的是将六种垂体激素看作一个整体，用以反映垂体的总体内分泌水平。本文发现，垂体腺瘤术后“总体激素”水平随着时间呈上升趋势。“总体激素”是六种激素(PRL、TSH、FSH、LH、ACTH、GH)术后与术前比值的总和，说明垂体腺瘤手术后总的腺垂体功能是在恢复过程中，这还未见报道。同时本研究对NFPA的术前、术后第1天、术后第7天、术后4个月的激素变化进行了分析，显示术后4个月激素水平与术前、术后第1天及术后第7天有显著差异，且术后4个月激素水平明显高于其他时间点。分析各组单项激素术前、术后变化，见术后第1天的激素水平与术后第7天的激素水平无统计学差异，即术后第1天激素水平就可反映出术后第7天的激素水平。这样可以只用术后第1天这个时间点监测术后1 w内的激素水平，了解手术效果，减轻患者痛苦，减少其经济负担。

一、“总体激素”的变化

本研究发现所有病例的垂体“总体激素”水平在术后第1天、术后第7天及术后4个月，随时间呈上升趋势。特别是对于NFPA，由于其无激素过度分泌的表现，这对于预测其术后的变化具有一定的指导价值。在NFPA中，手术解除了肿瘤对腺体的压迫，使各项单一激素得到恢复，从术后第1天至术后4个月，“总体激素”水平逐渐上升，说明腺垂体的分泌功能逐渐恢复。对于功能型腺瘤来讲，虽然缓解了激素过高的症状，其他内分泌细胞合成的激素释放入血，使血液中其他单项激素的浓度增大。同时由于应激反应的存在，机体受到下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴的刺激增多，而表现为垂体激素释放入循环的浓度越大。“总体激素”排除了单个激素的波动，在反映腺垂体内分泌能力方面准确性更好。

二、PRL型垂体腺瘤手术前后血清PRL水平的变化

在功能性腺瘤，特别是PRL型垂体腺瘤，PRL在术后1 d及术后7 d显著下降，手术前后垂体激素的变化主要是具有高分泌活性的腺瘤被切除而使其分泌的激素下降[8-9]。赵兴利等[10]对PRL型垂体腺瘤手术前后血清PRL进行了动态检测，发现术后各个阶段血清PRL水平与术前相比均有明显下降，具有显著性差异。Ramot等[11]也得出相同的结论。Molitch等[12]通过对1224例垂体微腺瘤研究发现，术后早期有872例血清PRL水平降至正常，但术后1年内有21%的患者PRL水平再次升高。

三、手术对TSH水平的影响

本研究显示，垂体腺瘤患者在术后第1天 TSH浓度较前明显降低，说明术后的确有甲状腺轴的功能改变。原因可能为：①手术应激抑制垂体TSH细胞的反馈对促甲状腺激素释放激素的反应；②手术对垂体TSH细胞的损伤。之后缓慢回升，到术后4个月时，TSH基本达到术前水平。李昊昱等[13]通过对51例经蝶入路手术的垂体腺瘤研究发现，TSH水平在术前与术后第3天、术前与术后3～6月，均有统计学差异，而且术后第3天和术后3～6个月的激素水平正常率均高于术前。本研究发现，TSH水平在各组中变化不一，但TSH在术前与术后第1天、术前与术后第7天、术后第1天与术后4个月、术后第7天与术后4个月，均有统计学差异。

四、手术对ACTH水平的影响

经蝶入路切除垂体腺瘤后，术前皮质醇水平正常而术后出现新发下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴减退不足10%[14]。传统上，为了避免经蝶术后出现促肾上腺皮质功能减退，所有患者术后均行糖皮质激素替代治疗。有研究证实[14]，对于垂体腺瘤术后所有的患者行糖皮质激素治疗是不必要的，因为在选择性肿瘤切除术后可维持正常的腺垂体功能。从理论上讲，在选择性腺瘤切除术中有足够的有功能的腺垂体组织被保留，并不需要每天给予糖皮质激素治疗。术前有正常的垂体功能和功能性HPA轴者，被证实在手术后24～36 h有ACTH和皮质醇的应激反应。这也与樊成等[15]研究的结果一致。李昊昱等[13]通过对51例垂体腺瘤研究发现，ACTH水平在术前、术后都没有统计学差异，也印证了这一点。本研究中，ACTH水平在NFPA、PRL型垂体腺瘤中有统计学差异，但是术后4个月可达到术前水平；究其原因，可能是肿瘤体积均较大，手术中对垂体组织的骚扰性操作较多，导致手术后早期血清ACTH水平短暂性降低，但后来又逐步恢复了。

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Post-operativechangesofthepituitaryhormonelevelforpituitaryadenomapatients

LIBiao,WEILiangfeng,DINGChenyu,LINKunzhe,WUZhifeng,WANGShousen

DepartmentofNeurosurgery,FuzhouGeneralHospitalofPLA,Fuzhou350025, China

ObjectiveThe study aims to probe into the total changes of post-operative hormone levels in pituitary adenoma patients.MethodsA total of 218 cases of pituitary adenoma patients (later histologically verified) who undergone microscopic endonasal transsphenoidal surgery between January 2011 and December 2013 were analyzed retrospectively. And then 81 cases were selected for this study (43 males and 38 females) and were classified into different groups according to immunohistochemical and clinical endocrinology. The hormone levels at pre-operative 1 w, post-operative 1 d, 7 d, and 4 months were recorded individually and compared among different groups.ResultsAll the indices including prolactin (PRL), growth hormone (GH), follicle stimulating hormone (FSH), luteotropic hormone (LH), thyroid stimulating hormone (TSH) and adrenocorticotropic hormone (ACTH) had a rise trend at 1 d, 7 d and 4 months after surgery gradually. There was no significant difference in hormone value (including PRL, GH, FSH, LH, TSH and ACTH) in each group between 1 d and 7 d post-operatively (P>0.05).ConclusionThe hormone levels are substantially similar at 1 d and 7 d after transsphenoidal resection of pituitary adenomas, but the total endocrine ability of the adenohypophysis gets recovery gradually within 4 months after surgery.

Pituitary adenoma; Transsphenoidal surgery; Adenohypophysis; Hormone level; Total pituitary hormone index

1671-2897(2017)16-239-05

南京军区医药卫生科技创新基金重点资助项目(11Z034)

李彪，医师， E-mail: 451515269@qq.com

*通讯作者： 王守森，教授、主任医师， E-mail:wshsen@126.com

R 739

A

2016-08-23；

2016-11-03)