复方苦参注射液治疗淋巴瘤联用西药特征：一项基于关联规则Apriori算法的真实世界研究＊

张颖慧，谢雁鸣，张 寅＊＊，陈 岑，庄 严

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国中医科学院广安门医院 北京

100053；3.中国人民大学统计学院 北京 100872；4.中国人民解放军海军总医院 北京 100048）

复方苦参注射液（岩舒），收载于《卫生部药品标准》[1]，为中国《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的治疗用药[2]。其以苦参为君药，白土苓为臣药提取加工而成，是具有清热利湿、凉血解毒及散结止痛功效的大品种中药注射剂。复方苦参注射液及其主要有效成分苦参碱、氧化苦参碱等对多种类型肿瘤细胞具有直接杀伤作用[3]、并有抗肿瘤血管生成、缓解癌痛、抗炎等作用[4-6]。上市20余年来，复方苦参注射液广泛应用于治疗多种恶性肿瘤[7]。

既往临床研究证实，复方苦参注射液在癌症治疗中使用频繁，几乎被用于所有17种类型的癌症[8]，在淋巴瘤的治疗中疗效确切，可提高临床总有效率，改善症状，提高生活质量[9-12]，对于中晚期患者的免疫功能有较好的提高作用[13]，并可减轻与化疗相关消化和血液系统急性毒性[14]，值得临床推广应用。

Kaplan等[15]在1993年首次提出真实世界研究（Re⁃al-world study，RWS）的概念：运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，研究治疗干预措施实际临床应用情况。鉴于复方苦参注射液治疗淋巴瘤的有效性和联合用药范围的广泛性，深入揭示以其为代表的大品种中药注射液真实世界临床用药规律（频数分布特征、隐藏信息特征），具有重要意义，但截至目前相关研究报道少见。本研究可为提升其临床合理用药提供基于真实世界大数据的可靠参考。

医院信息系统（Hospital Information System，HIS）电子医疗数据（Electric Medical Records，EMRs）是临床用药规律的可靠原始载体，涵盖患者基本情况、西医诊断、中医诊断、实验室检验结果、医嘱用药、出院转归等详细内容，具有采集信息全面、真实、准确、样本量巨大等优势，可以从数据架构上支持开展以解析临床用药特征为目标的真实世界研究[16]。本项研究拟基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS EMR仓库[17，18]，揭示复方苦参注射液真实世界治疗淋巴瘤的联合用药特征，为其临床合理应用提供有价值的参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本研究数据全部来源于全国范围内22家大型三甲医院HIS，抽取主要诊断为淋巴瘤,并且使用复方苦参注射液患者EMR纳入分析。

1.2 数据库结构规范化

进行不同医院HIS来源数据结构规范化，整合本研究使用的一般信息、中西医诊断信息、医嘱用药信息等标准数据表结构，设定患者唯一ID为数据表间关联索引。

1.3 数据标准化

参照ICD10，结合目标适应症特点对西医诊断进行标准化；参照《中国药典》将西药药品商品名转化为化学名，进行规范合并及西药药理作用类别标准化；中成药据其功能主治进行中药特色药理作用类别标准化。

1.4 数据分析

基于SAS 9.3统计软件，对患者联合用药信息进行基于频数与率的描述性分析；应用SPSS Clementine12.0 数据挖掘软件进行基于Apriori算法的联合用药关联规则分析。

关联规则是数据挖掘领域最重要的内容，能从海量数据信息库中发现、挖掘数据之间的相互联系[19]，关联规则原理简单、便于解读，适用于解析单维或多维数据项目集内部的隐藏关联[20-22]。关联规则的建立与效能，受到置信度和支持度等关键参数的约束[23]。支持度是指在临床用药中同时出现药品A和药品B的概率，可用于描述药品间关联规则的频度、重要性。置信度是指在临床用药中，使用药品A的基础上推断使用药品B的概率，可用于描述药品间关联规则的强度、准确性。

2 结果

2.1 一般信息特征

基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS EMR仓库，在全国22家医院使用复方苦参注射液的患者中共检索到3674例临床诊断为淋巴瘤（属说明书适应症）的患者电子医疗数据，并提取临床诊断与医嘱用药数据等纳入本研究，病例记录时间最早为2002年09月17日，最晚为2014年12月15日。患者包括男性2144例，女性1490例，性别记录缺失40例；年龄54.95±16.21岁；住院天数12.74±5.72天；出院时治疗转归总有效率59.46%；单次使用复方苦参注射液剂量15.42±5.24 mL；使用疗程10.20±6.35天。

2.2 联用西药名称的频数分布特征

联用西药名称按频数排序，其中前10位的分别为地塞米松、托烷司琼、甲氧氯普胺、胸腺肽、环磷酰胺、重组人粒细胞刺激因子、利多卡因、碳酸氢钠、盐酸昂丹司琼、泼尼松龙。（表1）

2.3 联用西药药理作用的频数分布特征

联用西药药理作用按频数排序，排序前10位分别为抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、抗生素类药、5-HT受体阻断药、保肝药、质子泵抑制剂、镇痛药、多巴胺受体拮抗药、利尿药。（表2）

2.4 联用西药名称的关联规则分析

应用Apriori算法分析，可获得与复方苦参注射液联用西药之药理作用频繁项目集，结合支持度、置信度，明确复方苦参注射液治疗肿瘤患者真实世界西药联合用药特征，基于关联规则网络图对上述特征进行可视化展示。（表3，图1）

如图1所示，为了更好展示联合用药间关联度差异，粗线表示联合使用频率大于等于15.5%，虚线表示联合使用频率小于等于8.53%，细实线表示联合使用频率介于两者之间的。从图1可以看到地塞米松、.环磷酰胺、甲氧氯普胺、利多卡因、泼尼松龙、碳酸氢钠、托烷司琼、胸腺肽、盐酸昂丹司琼、重组人粒细胞刺激因子联合使用较为常见。

表1 复方苦参注射液联用西药名称频数分布表（前20位）

表2 复方苦参注射液联用西药药理作用频数分布表（前20位）

表3 复方苦参注射液联用西药名称频数分布表（前10位）

2.5 联用西药药理作用的关联规则分析

图1 复方苦参注射液联用西药名称关联规则网络图

基于Apriori算法分析，可分别获得与复方苦参注射液联用西药之药理作用的频繁项目集，结合支持度、置信度的判定，明确真实世界使用复方苦参注射液治疗肿瘤患者的西药联合用药特征，并基于关联规则网络图对以上特征进行可视化展示。（表4，图2，图3）

为便于展示联用西药药理作用关联度差异，粗线表示联合使用频率大于等于30%，虚线表示联合使用频率小于等于20.8%，细实线表示联合使用频率介于两者之间。从图2可以看到5-HT受体阻断药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、糖皮质激素药、质子泵抑制剂、免疫调节药、保肝药联合使用较为常见。

如图3所示为便于展示联用中、西药药理作用关联度差异，粗线表示联合使用频率大于等于33%，虚线表示联合使用频率小于等于6.16%，细实线表示联合使用频率介于两者之间。从图3可以看到5-HT受体阻断药、抗肿瘤化疗药、抗生素类药、糖皮质激素药、免疫调节药、清热解毒剂、益气扶正剂联合使用较为常见。

3 讨论

真实世界临床常用的复方苦参注射液西药联合用药组合包括：①联用抗生素类药与复方苦参注射液的基础上，再联用糖皮质激素药；②联用免疫调节药与复方苦参注射液的基础上，再联用质子泵抑制剂、抗生素类药、糖皮质激素药之一；③联用抗肿瘤化疗药与复方苦参注射液的基础上，再联用免疫调节药、质子泵抑制剂、抗生素类药、糖皮质激素药之一；④联用保肝药与复方苦参注射液的基础上，再联用抗肿瘤化疗药、糖皮质激素药；⑤联用5-HT受体阻断药与复方苦参注射液的基础上，再联用抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药之一。经过分析可见，上述联用西药组合体现了减轻患者癌性疼痛、控制感染、降低放化疗副作用、延长病人生存期、调节机体免疫、提高生存质量等临床要点，基本符合恶性淋巴瘤的相关临床指南规范[24-25]。

表4 复方苦参注射液联用西药药理作用关联规则表（支持度排序前10位）

图2 复方苦参注射液联用西药药理作用关联规则网络图

图3 复方苦参注射液联用西药并中药药理作用关联规则网络图

真实世界临床常见的复方苦参注射液同时联用西、中药组合包括：①联用复方苦参注射液与抗生素类药的基础上，再与糖皮质激素类药联用；②联用复方苦参注射液与益气扶正剂的基础上，与抗肿瘤化疗药同时联用；③联用复方苦参注射液与5-HT受体阻断剂的基础上，分别与抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一联用；④联用复方苦参注射液与清热解毒剂的基础上，再联用抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一；⑤联用复方苦参注射液与抗肿瘤化疗药的基础上，分别与免疫调节药、抗生素类药、糖皮质激素药之一联用；⑥联用复方苦参注射液与免疫调节药的基础上，分别与抗生素类药、糖皮质激素类药之一联用。中医认为淋巴瘤归属于中医古代文献记载的“瘰疬”、“痰核”等范畴，为内外多病因诱发，致使脏腑功能失调，气血津液运行失常，产生“虚、毒、瘀、滞”等病理产物，故本虚标实、因实致虚是淋巴瘤的基本病机[26]。上述同时联用中西药物组合，体现了中医治疗恶性肿瘤扶正祛邪相结合的经典思想，治疗淋巴瘤以补虚为基本治法兼以清热，并在不同阶段辅以化痰、祛湿、化瘀、温里、行气等[27]，配合西药共同促进机体功能恢复，从而达到提高临床总有效率、改善症状，延长生存期的目的，符合中医肿瘤诊疗指南协作组织制定的《恶性肿瘤中医诊疗指南》[28]，以及中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制订的《中国恶性淋巴瘤诊疗规范》[29]。

本研究的优势包括：①研究数据来源于全国大型三甲医院临床一线诊疗过程规范，真实可靠，样本量巨大、评价指标多样、诊疗过程信息完备，在一定程度上可反映真实世界复方苦参注射液的临床应用现状。②Apriori算法架构简单、便于理解，通过置信度、支持度的描述可定量精细刻画药品变量间相互影响的复杂关系，确保联合用药关联规则特征结果的客观性、准确性。本研究尚存在的不足包括：①HIS数据来源于各个医院临床诊疗实际记录，不能完全避免存在数据缺失及偏倚、混杂等因素；②Apriori算法在分析过程中数据库重复扫描，并产生大量候选集，占据较多计算资源；③数据挖掘结果仅提示潜在相关关系，相关结论尚需要进一步验证。

4 结论

真实世界复方苦参注射液治疗淋巴瘤，常与抗生素类药、糖皮质激素药、质子泵抑制剂、免疫调节药、抗肿瘤化疗药、保肝药、5-HT受体阻断药等西药联用，联用药物关联规则组合均呈现特定规律，联合用药特征符合淋巴瘤诊疗相关指南。上述基于真实世界大数据的复方苦参注射液治疗淋巴瘤的临床用药特征解析，为其临床合理、规范用药提供了参考借鉴。

1 中华人民共和国卫生部.中华人民共和国卫生部药品标准.中药成方制剂.第14册,1995,WS3-B-2752-97.

2 中华人民共和国人力资源和社会保障部.《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录2009年版）》凡例.中国食品药品监管.2010,1:106.

3 李芮,杜健鹏,侯仰韶,等.复方苦参注射液对SGC-7901,HepG2和BEL-7402肿瘤细胞作用的实验研究.肿瘤研究与临床,2006,18(1):8-10.

4 王兵,伍国俊,徐钧.氧化苦参碱对肿瘤诱导血管内皮细胞增殖的抑制作用.实用肿瘤杂志,2000,15(5):297-300.

5 刘安,魏静,谭镇岳.复方苦参注射液缓解癌痛的临床与实验研究.吉林中医药,2005,25(6):54.

6 孙静文,张伟.复方苦参注射液对巨噬细胞内NF-κB作用的研究.现代检验医学杂志,2005,20(5):24-26.

7 夏乐敏.复方苦参注射液治疗恶性肿瘤的临床研究进展.中国肿瘤临床与康复,2011,18(4):365-367.

8 Wu M,Lu P,Shi L,Li S.Traditional Chinese patent medicines for can⁃cer treatment in China:a nationwide medical insurance data analysis.Oncotarget,2015,6(35):38283-38295.

9 刘力建,夏顺中,夏涵.复方苦参注射液联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究.药学服务与研究,2006,6(1):42.

10胡利娟,周旻,尹一子,胡义平.复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤临床疗效与安全性的Meta分析.现代医院,2015,15(12):21-24.

11刘力建,夏顺中,夏涵.复方苦参注射液联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究.药学服务与研究,2006,6(1):42-44.

12郑琰,郑彤.复方苦参注射液联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效观察.中药与临床,2011,2(6):55-56,59.

13程晶,胡健莉,吴红革,等.岩舒注射液对中晚期肿瘤患者免疫功能的影响.中国中医药信息杂志,2004,11(6):478.

14王建文,李乔俊,孙婧,唐锁勤,冯晨.复方苦参注射液联合化疗治疗儿童实体瘤.中国医院用药评价与分析,2010,10(2):170-171.

15 Kaplan N M,Sproul L E,Mulcahy W S.Large prospective study of ramipril in patients with hypertension.CARE Investigators.ClinTher,1993,15(5):810－818.

16杨长明,张晓伟,王徐东.我国HIS的发展及未来趋势.经济师,2010(4):223.

17杨薇,谢雁鸣,庄严.基于HIS“真实世界”数据仓库探索上市后中成药安全性评价方法.中国中药杂志,2011,36(20):2779-2781.

18庄严,谢邦铁,翁盛鑫,等.中药再上市后评价HIS上真实世界集成数据仓库的构建与实现.中国中药杂志,2011,36(20):2883.

19尹秀平,谢雁鸣,支英杰,等.基于真实世界喜炎平注射液治疗肺部感染的联合用药关联分析.中国中药杂志，2015,40(12):2442,2443.

20 Mahmood S,Shahbaz M,Guergachi A.Negative and positive association rules mining from text using frequent and infrequent item sets.The Sci⁃entific World J,2014,2014(2):973750.

21崔妍,包志强.关联规则挖掘综述.计算机应用研究.2016,33(2):330.

22张寅,谢雁鸣,陈岑,等.基于关联规则Apriori算法的真实世界复方苦参注射液治疗恶性肿瘤西药联合应用特征研究.中南药学.2016,14,(12):1281-1286.

23吴荣,刘晛,王阶,等.基于关联规则的名老中医冠心病用药规律研究.中国中药杂志,2007,32.(17):1788.

24 The ESMO/European Sarcoma Network Working Group.Gastrointestinal stromal tumors:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up].AnnaOncology,2012,23(S7):49-55.

25 National Comprehensive Cancer Network.NCCN Guidelines Insights:Non-Hodgkin's Lymphomas,Version 3[EB/OL].2016.https://www.nc⁃bi.nlm.nih.gov/pubmed/27587620.

26曹红春,李娜,龚新月,等.恶性淋巴瘤中医辨证及治疗思路探讨.亚太传统医学,2016,12(2):53.

27王双双,胡兵,安红梅.恶性淋巴瘤中医病机与治疗.世界科学技术—中医药现代化，2014,11(16):2425-2429.

28林洪生.恶性肿瘤中医诊疗指南.北京:人民卫生出版社,2014:200-204.

29石远凯,孙燕,刘彤华.中国恶性淋巴瘤诊疗规范(2015年版).中华肿瘤杂志.2015,37(2):148-158.