噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性质研究

张雁宏，陈希尧，刘 文，李新华，解 海*

(1.山西大同大学化学与环境工程学院，山西大同037009；2.上海市计量测试技术研究院，上海201203)

噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性质研究

张雁宏1，陈希尧2，刘 文1，李新华1，解 海1*

(1.山西大同大学化学与环境工程学院，山西大同037009；2.上海市计量测试技术研究院，上海201203)

噻吡喃酮1、氰乙酸乙酯、硫磺在吗啡啉作为碱的作用下,制得邻氨基噻酚甲酸乙酯2,2再与三苯基膦、六氯乙烷及三乙胺反应,以95%的产率得到膦亚胺3.应用膦亚胺3与芳基异氰酸酯发生分子间氮杂Wittig反应生成碳二亚胺4,再与伯胺作用得到中间体5,5在醇钠的催化下关环制得噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物6,产率为61%～89%。

噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮;氮杂Wittig反应;合成

研究发现具有广谱生物活性的稠杂环化合物大多都是基本单元结构含有噻吩嘧啶酮的，且此类化合物在药物研发领域受关注程度也较高。该类化合物具有良好的减肥、抗真菌、抗惊厥、抗疟疾[1-4]等生物活性。二十世纪以来,由于aza-Wittig反应的原料简单易得、反应条件温和、反应选择性好,因此已成为一种合成新型氮杂环化合物的方法[5-7]。虽然由aza-Wittig反应生成噻吩嘧啶酮衍生物是有机合成化学、药物化学的研究热点，但合成噻喃并噻吩嘧啶酮类化合物却很少报道。因此本文应用aza-Wittig反应来合成系列的噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

在吗啡啉存在的条件下，用噻吡喃酮1、硫粉、氰乙酸乙酯制得氨基酯2[8]；在三乙胺存在下，2与三苯基膦、六氯乙烷反应制得膦亚胺中间体3。膦亚胺3与异氰酸酯反应,得到碳二亚胺4，4再与仲胺反应,生成类胍中间体5；在醇钠催化作用下，产物5关环得到噻吩并嘧啶酮6。用此方法，起始原料简单易得、反应条件温和,收率较高。合成路线见Figure 1,化合物见表1。

表1 化合物6

图1 化合物6的制备

1 实验

1.1 仪器及试剂

熔点测定用北京第三光学仪器厂生产的X4型熔点仪,温度计未经校正;红外以Perkin-Elemer PE2983红外光谱仪测定;1H NMR用Varian Mercu-ry 600型600 MHz核磁共振仪测定,TMS为内标;MS使用Finnigan Trace质谱仪测定。

所用试剂为国产(或进口)化学纯或分析纯，溶剂经常用干燥剂干燥后使用。

1.2 噻吡喃酮1的制备

根据Geoffrey[9]报道的实验方法,我们利用丙烯酸甲酯与硫氢化钠反应，用稀硫酸处理脱酯基得到。

1.3 氨基酯2的制备

根据Ahmed[8]报道的实验方法，3.2 g硫粉与11.3 g氰乙酸乙酯和11.6 g噻吡喃酮1，用乙醇作溶剂，以1∶1∶1的比例发生反应；在室温下，慢慢滴加13 mL吗啡啉,加热回流1 h。用TLC监测反应进行的程度。反应完成后冷却至室温，析出大量黄色固体，过滤，用冰的乙醇溶液洗涤、干燥，得23 g黄色固体产物邻氨基噻酚甲酸乙酯2（收率83%，mp：87～ 89℃）。

1.4 膦亚胺3的制备

在100 mL的圆底烧瓶中,将氨基酯2（4.86 g，20 mmol)，三苯基磷(15.72 g，60 mmol)和六氯乙烷(14.22 g，60 mmol)依次滴加进乙腈溶液中，在冰浴条件下逐滴加入三乙胺(6.06 g,120 mmol)，滴加完毕后室温反应60 min，TLC监测反应，反应完后，将混合液倒入冰水中并不停搅拌，直至溶液中析出大量黄色固体，过滤，用少量冰的乙醇溶液洗涤并干燥，得中间体3的黄色固体9.54 g（收率95%，mp：154～156℃）。

1.5 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮6的制备

在干燥氮气保护下，0～5℃的冰浴中将芳基异氰酸酯(1.6 mmol)滴加到0.75 g膦亚胺3（1.5 mmol）的二氯甲烷溶液中，保持温度在0～5℃下，继续搅拌反应6～8 h，用TLC监测反应进行程度。反应完毕后，通过减压蒸馏脱去大部分溶剂，最后加入20 mL的混合溶剂(V乙醚∶V石油醚=1∶2)重结晶，用以除去副产物三苯氧膦。经过滤后得到的滤液减压除去溶剂得到碳二亚胺4。

将上述产物4溶于20 mL二氯甲烷中，滴加二倍当量的伯胺(6 mmol)溶液，TLC监测反应，在室温搅拌0.5 h后，得到类胍中间体5，无需纯化，脱除大部分溶剂后，加入预先干燥蒸馏后的无水乙醇(10 mL)和几滴乙醇钠的无水乙醇溶液(1 mol/L)。室温下搅拌反应4～7 h后减压除去大部分溶剂，残余物以乙醇或二氯甲烷/石油醚重结晶，得2-氨基-3-芳基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。

6a：2-cyclohexanylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellow crystals(yield 85%)。mp：212～215 ℃ 。IR(KBr)：1678(C=O),1 529,1 366,1 247,797 cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.52～7.60(m,5H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.22(t,J=4.8 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.4 Hz,2H,CH2),3.89～3.94(m,2H,NH,NCH),1.0～1.03(m,2H,CH2),1.11～1.13(m,2H,CH2),1.34～ 1.40(m,J=5.4 Hz,2H,CH2),1.55～1.56(m,2H,CH2),1.90～1.92(m,2H,CH2)。MS ：m/z(%)=397(100)[M+],315(34),282(42),83(7),77(21)。

6b：2-t-butylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 77%)。mp：199～202 ℃。IR(KBr)：1678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1H NMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.25～7.58(m,5H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.22(t,J=4.8Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.7Hz,2H,CH2),3.96(s,1H,NH),1.34(s,9H,3CH3).MS：m/z%)=371(100)[M+],315(53),282(69),118(17),77(22)。

6c：2-i-propylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellow crystals(yield 84%)。mp：216～218 ℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1529,1366,1247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.25～7.60(m,5H,Ar-H),3.77(s,2H,CH2),3.22(t,J=5.1Hz 2H,CH2),2.91(t,J=6Hz,2H,CH2),4.19～4.20(m,1H,NCH),3.85(d,J=3.9Hz,1H,NH)。1.10(t,6H,2CH3)。MS ：m/z(%)=357(100)[M+],324(37),282(16),58(6),77(16)。

6d：2-n-propylamino-3-phenyl-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,red crystals(yield 61%)。mp：199～200℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1529,1366,1247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.27～7.59(m,5H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.22(t,J=6Hz,2H,CH2),2.91(t,J=3Hz,2H,CH2),4.09(t,J=3 Hz,1H,NH),3.32(m,2H,NCH2),1.47～1.51(m,2H,CH2),0.83(t,J=7.2Hz,3H,CH3)。MS ：m/z(%)=357(100)[M+],324(46),282(11),118(13),77(16)。

6e：2-benzylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellow crystals(yield 84%)。mp：230～233℃。IR(KBr)：1678(C=O),1529,1366,1247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.19～7.54(m,9H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.21(t,J=3Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.7Hz,2H,CH2),4.58(d,J=2.7Hz,2H,CH2),4.39(t,J=3.6Hz,1H,NH).MS：m/z(%)=439(100)[M+],424(9),406(27),91(99),77(6)。

6f：2-cyclohexanylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one。yellow crystals(yield 89%)。mp：216 ～ 218℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1247,797 cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.2～7.56(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=4.8 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.1Hz,2H,CH2),3.87(d,J=6.6Hz 2H,NH,NCH),1.02～1.03(m,2H,CH2),1.11～1.13(m,2H,CH2),1.37～1.39(m,2H,CH2),1.59～1.6 2(m,2H,CH2),1.91～1.93(m,2H,CH2)。MS ：m/z(%)=431(100)[M+],398(18),348(40),206(4),83(6)。

6g：2-t-butylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 87%)。mp：236～239℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.20～7.55(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.19(t,J=4.8Hz 2H,CH2),2.90(t,J=5.7Hz,2H,CH2),3.91(s,1H,NH),1.36(s,9H,3CH3)。MS：m/z(%)=405(100)[M+],349(68),316(67),111(9),57(16)。

6h：2-i-propylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,yellowcrystals(yield 71%)。mp：234～238 ℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.20 ～ 7.57(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=5.1 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.1 Hz,2H,CH2),4.19～4.21(m,1H,NCH),3.78(d,J=3.6Hz,1H,NH),1.12(s,6H,2CH3)。MS ：m/z(%)=391(100)[M+],376(13),358(31),111(7),58(7)。

6i：2-n-propylamino-3-(4-chlorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 83%)。mp：214～ 216℃。IR(KBr)：1678(C=O),1 529,1 366,1 247,797 cm-1。1HNMR(CDCl3,600 MHz)δ(ppm)：7.22～7.56(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=6Hz,2H,CH2),2.91(t,J=5.7Hz,2H,CH2),4.06(t,J=3Hz,1H,NH)3.31～3.33(m,2H,NCH2),1.49～1.53(m,2H,CH2),0.86(t,J=7.5Hz,3H,CH3)。MS：m/z(%)=391(100)[M+],376(10),357(36),111(8),58(3)。

6j：2-cyclohexanylamino-3-(4-fluorophenyl)-5,6,8-trihydrothiopyrano[4',3'：4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one,rusty crystals(yield 73%)。mp：207～209℃。IR(KBr)：1 678(C=O),1 529,1 366,1 247,797cm-1。1HNMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)：7.25～7.27(m,4H,Ar-H),3.76(s,2H,CH2),3.20(t,J=2.7 Hz 2H,CH2),2.91(t,J=5.7 Hz,2H,CH2),3.89～3.90(m，2H,NH,NCH),1.02～1.04(m,2H,CH2),1.37～1.39(m,2H,CH2),1.58～1.59(m,4H,CH2),1.91～1.93(m,2H,CH2)。MS：m/z(%)=415(100)[M+],382(12),333(32),95(11),83(7)。

2 结果与讨论

2.1 反应条件

反应过程所有用到的溶剂和玻璃仪器都必须提前干燥。制备膦亚胺3的过程中，因为是放热反应且如果放热过多会导致体系升温变黑而影响收率，所以加三乙胺时要控制滴加速度，并且使用冰水浴。又因膦亚胺对水和空气不稳定，在除三乙胺的盐酸盐后处理过程中，应尽量避免水洗时间过长，且要使用无水乙醇洗涤膦亚胺3。产物3保存在真空干燥器中。由于碳二亚胺易发生聚合或水解，因此制备时反应体系在0～5℃温度下保持绝对无水状态为佳。同时,反应用通氮气保护以减少副产物的产生，避免影响目标分子的产率。

2.2 噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮6的波谱特征

目标分子6经过1HNMR、IR和MS确认。1H NMR中，苯环-H的吸收峰出现在7.2×10-6～7.6×10-6mol/L,在3.8×10-6mol/L左右出现的单峰为与噻吩环相连的硫杂环己烷的SCH2氢的δ；硫杂环己烷剩余的2个CH2的δ在2.91×10-6mol/L和3.25×10-6mol/L左右，由于受邻位CH2的偶合裂分，表现出三重峰。从IR中得到嘧啶酮环的C＝O的强伸缩振动峰出现在1 675～1 684 cm-1左右。MS数据显示所有的化合物都有较强的分子离子峰,在嘧啶酮环及其支链上出现了主要断裂。当化合物含有Cl时，也能看到其同位素峰，其它主要碎片峰也可以得到合理的解释和归属。这些特征都证实了化合物6的分子结构。

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Synthesis and Properties of Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones

ZHANG Yan-hong1,CHEN Xi-yao2,LIU Wen1,LI Xin-hua1,XIE Hai1*
(1.School of Chemistry&Environmental Engineering，Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009；2.Shanghai Institute of Measurement and Testing Technology,Shanghai,201203)

Ethyl 2-amino-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyran-3-carboxylate(2),obtained from reaction of tetrahydrothiopyran-4-one(1),ethyl cyanoacetate,sulfur and triethylamine,reacted with triphenylphosphine,hexachloroethane and triethylamine to give iminophosphorane 3 in 95%yield.Further aza-Wittig reactions of iminophosphorane 3 with aromatic isocyanates gave the carbodiimides 4,which reacted with primary amines to give thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones 6 in the presence of catalytic amounts of sodium alkoxide in 61～89%yields.

thieno[2,3-d]pyrmidin-4-one;aza-wittig reaction;synthesis

O621.3

A

1674-0874(2017)06-0043-04

2017-09-02

山西大同大学自然科学基金[2008K1]

张雁宏（1979-）女,山西神池人,实验师,研究方向：有机合成。∗解海，男，博士，副教授，通信作者。

〔责任编辑 杨德兵〕