新型内镜在监测溃疡性结肠炎癌变中的应用进展

王亚楠，李 骥，吴 东，李 玥，杨 红，钱家鸣，李景南

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730）

新型内镜在监测溃疡性结肠炎癌变中的应用进展

王亚楠，李 骥，吴 东，李 玥，杨 红，钱家鸣，李景南

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730）

病程较长的溃疡性结肠炎（UC）患者罹患结直肠癌的风险较高，需要规律监测以期尽早干预．近年来色素内镜、高分辨率内镜、放大内镜等技术的发展使得对异型增生的检出打破了普通白光内镜下多节段、多点随机活检的局限性，实现了靶向活检的局限性．本文就新型内镜在UC相关癌变筛查中的应用进行综述．

溃疡性结肠炎；溃疡性结肠炎相关结直肠癌；色素内镜；高分辨率内镜；放大内镜

0 引言

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）与克罗恩病（Crohn's disease，CD）是由多种因素介导的慢性非特异性消化道炎症性疾病，两者同属于炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）．随着人们生活习惯、饮食方式和居住环境的变化以及IBD诊断水平的提高，我国 IBD发病率呈现明显的上升趋势．UC作为IBD的常见类型，反复发作、迁延不愈，病程较长者可导致结直肠癌［1］．一项Meta分析结果表明，UC患者结直肠癌发生率明显高于普通人群，病程10年、20年和30年时癌变发生率分别为2%、8%和18%［2］．北京协和医院资料显示，UC相关结直肠癌患者的住院人数在近5年显著增高，在2003～2007年、2008～2012年、2013年～2016年分别为 4例、6例、15例（未发表）（图1）．UC患者发生癌变的危险因素包括病程长、病变范围广、炎症控制不佳、一级亲属结直肠癌家族史、合并原发性硬化性胆管炎、既往合并肿块、广泛的多发炎性息肉等．UC相关结直肠癌患者多为晚期，生存率低于普通结直肠癌患者［3］．因此，监测UC患者有无癌变及异型增生以期尽早干预至关重要，而内镜检查是检测的最佳手段．

图1 一例青年女性UC患者，病程10年，结肠镜结合病理证实其回盲部（左）、直肠（右）均为腺癌

不同于普通结直肠癌的癌变过程，IBD癌变模式为慢性炎症-不典型增生-癌变［4］．根据2015年SCENIC IBD异性增生监测和管理指南［5］，按照改良的Paris分类方法，将IBD相关肿瘤病变分为息肉样、非息肉样病变及肉眼不可见随机活检证实的病变，前者包括有蒂、无蒂病变，后者又分为浅表隆起、平坦、凹陷3型．其中，癌前病变的形态大多为扁平非息肉样病变，而且反复的炎症过程导致背景黏膜充血水肿、糜烂、溃疡形成及瘢痕改变，使得病变检测难度比普通人群大，即使在病变缓解期进行筛查，仍易造成误诊和漏诊．正是由于UC的癌前病变为弥漫性、多灶性，既往共识建议对于IBD患者癌变内镜筛查时在普通白光内镜下进行随机活检，即间隔10 cm于肠腔4个象限分别取至少1块活检组织，全结肠平均40块，这种方法虽然在一定程度上提高了病变的检出率，但效率低下，且大量不必要活检耗费了卫生资源，每1000块随机活检才检出1例异型增生［6］．近10余年，内镜专家逐渐认识到大多数癌前病变均为肉眼可见，色素内镜下发现可疑病变进行靶向活检可避免上述普通白光内镜筛查的弊端．一项Meta分析结果表明，与普通白光内镜下随机活检相比，靶向活检异型增生检出率、非息肉样病变检出率分别提高了8．9倍、5．2倍［7］．由此，基于染色内镜、高分辨率内镜、放大内镜的靶向活检逐渐取代以往的多节段、多点随机活检，以满足UC异型增生内镜筛查的需求．

1 色素内镜（chromoendoscopy）

临床中常用的色素染料为靛胭脂和亚甲蓝，价格低廉、简单易得，且不同浓度配比可发挥不同作用．以靛胭脂为例，色素内镜临床操作简便，插入回盲部后退镜时利用喷洒管向结肠黏膜均匀喷洒0．03%的靛胭脂，黏膜表面的细微病变得以清晰显示；对于可疑病变，喷洒0．13%的靛胭脂勾勒其边界和轮廓，进行下一步的判断［8］．异型增生样病变或隆起（dysplasia associated lesion or mass，DALM）可分为非腺瘤样、腺瘤样，为IBD相关结直肠癌的癌前病变；近年来，DALM的概念正逐渐被摒弃，采用上述改良的Paris分类［5］，而色素内镜可以全结肠染色或对靶向部位染色发现轻微病变，对该分类中的绝大多数病变包括非息肉样病变具有良好的识别能力．此外，无名沟的中断是近年来发现的非息肉样肿瘤性病变的征象，而靛胭脂积聚于无名沟，也使得这一征象观察更加直观［9］．SCENIC统计了8项色素内镜与白光内镜比较的研究，色素内镜下病变检出率均高于普通内镜，其他文献报道也证实了这一点［10－11］．另有学者分析，色素内镜可多检出7%的病变［9］．当然，色素内镜不可避免地会带来准备时间和检查时间的延长［12］，而且需要检查者具备专业的染色背景下识别病变的能力．

2 高分辨率内镜（high definition endoscopy，HD内镜）

标准分辨率内镜（standard definition endoscopy，SD内镜）像素为480，视野范围130°，HD内镜像素则为720或1080，视野范围170°，分辨率与可视空间大大提升［5］．由于大多数肿瘤病变肉眼可见，HD内镜对微小病变的诊断势必优于SD内镜，有研究［13］表明，HD内镜在IBD患者中病变检出率是标准内镜的2～3倍．而且，HD内镜对病变轮廓的显示更加清晰，有助于后续内镜下切除等操作的进行．HD内镜仅需相关仪器设备的添置，在操作时间和人员技术要求上，与SD内镜无异．应用HD内镜联合色素内镜，可进一步提高UC异型增生的检出率，有研究［14］证实，高清内镜联合靛胭脂染色对异型增生的发现率为21．3%，远高于单纯高清内镜的 9．3%（P＝0．007）．此外，另有回顾性研究［15］发现，HD内镜下检出病变的病理与最终手术病理结果具有相当高的一致性．

3 电子染色内镜（digital chromoendoscopy）

电子染色内镜包括窄带成像内镜（narrow band imaging， NBI）、富士智能染色内镜（Fuji intelligent chromoendoscopy，FICE）、高清智能电子染色内镜（i-scan）等［16］，其中，NBI在 IBD 癌变检测中的作用研究较多．NBI采用窄带滤光器，仅保留540 nm和415 nm波长的绿光和蓝光，对黏膜微血管结构显示较佳，而且操作时一键切换，无需喷洒色素染料．根据高分辨率非放大NBI下肠道病变黏膜血管结构及表面结构可进行 NICE分型［17］，1型对应增生性息肉，2型对应腺瘤（包括黏膜内癌和黏膜下浅层浸润癌），3型提示黏膜下深层浸润癌；结合放大内镜还可进行Sano分型．除NBI外，关于其他电子染色内镜的报道也有很多．例如，Gasia等［18］发现HD内镜联合i-scan进行靶向活检，相较于白光观察，有助于提高异型增生的检出率，且其检出率与色素内镜相比没有明显差异．

在普通人群的结直肠癌检测和筛查中，NBI的诊断价值已得到充分肯定，但是，尚未证实其在IBD相关病变检测中的作用优于白光内镜和色素内镜．SCENIC指出，不管是SD内镜还是HD内镜，NBI不应取代白光内镜；就图像增强HD内镜而言，NBI不应取代色素内镜．一项纳入42例患者的研究［19］发现，NBI与白光内镜在异型增生检出率方面没有明显差异（分别为19%、17%），HD条件下仍可得到类似结论．Efthymiou等［20］比较了NBI与色素内镜在IBD患者病变中的检出率，发现NBI病变检出率低于色素内镜．究其原因，NBI的优势在于显示黏膜微血管结构，对于腺管形态显示一般，而UC的疾病特点为炎症反复发作、修复，肠腔黏膜多有溃疡、瘢痕，微血管结构被破坏，NBI的优势难以展现．此外，NBI窄带滤光，视野较暗，亮度不够，若退镜时全结肠均用NBI观察，很容易造成病变的疏漏．

4 放大内镜（magnifying endoscopy）

不同于普通内镜有限的放大倍数，放大内镜可将病灶放大100～150倍，使得直接观察黏膜表面腺管开口成为可能．通过调整放大倍数，可从不同距离、不同角度全面观察病灶特点，并通过改变充气、吸引过程观察病灶硬化程度．根据隐窝形态对病变部位进行工藤分型［21－22］（即 pit pattern 分型），可具体分为Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢL型、ⅢS型、Ⅳ型、ⅤA型和ⅤN型，分别提示不同的病变种类．

有日本学者纳入52例UC患者共计61处经病理证实的肿瘤性和非肿瘤性病变［23］，分别用普通白光内镜和放大内镜观察，前者镜下观察指标包括炎症是否活动、有无色泽苍白或发红、边界是否清晰、有无凹陷及溃疡等指标，后者镜下则关注残留隐窝密度、隐窝形态是否一致、边界是否规则、有无分界线（demarcation line）等．结果发现，普通内镜下病变特点无法区分病变是否为肿瘤性，而放大内镜下肿瘤性病变的隐窝密度、隐窝边界则与非肿瘤性病变明显不同，有助于两者的镜下区分．此外，放大内镜可与色素内镜、NBI等结合，整合不同技术的优势，更利于病变的检测［5］．北京协和医院前期一项研究，纳入了45例病程长且疾病处于缓解期的IBD患者，进行放大内镜联合靛胭脂染色和NBI检查，发现16例（17处病变）检出异型增生或癌，包括低级别异型增生12例（26．7%），高级别异型增生例 4 例（8．9%），结肠癌1例（2．2%），靶向活检的阳性率为 13．2%（17／129）［24］．

5 其他内镜

5．1 共聚焦激光内镜共聚焦激光内镜（confocal laser endomicroscopy，CLE） 作为一种新型的内镜检查手段，CLE将电子内镜和共聚焦显微镜相结合，内镜放大倍数可达1000倍，可进行细胞水平的观察，使得实时活体诊断成为可能［25－26］．既往研究［27］证实，CLE镜下诊断与病理诊断符合率非常高，敏感性为 94．7%，特异性为 98．3%，准确度高达 97．8%．联合使用色素内镜、CLE与普通内镜相比，病变检出率可提高4．75倍，而所需活检数目减少50%．但是，CLE对于设备及操作人员的要求均较高，难以在普通医院开展．

5．2 荧光内镜（fluorescence endoscopy） 利用荧光比值成像技术，异型增生或肿瘤性病变表现为红的伪彩色，从而使肉眼难于识别的早期病变部位得以显现［28］，有助于下一步有目的的活检．有文献［29］报道该技术对于检出肿瘤病变的敏感性约为86%，但特异性不高，且镜下区分炎症性与肿瘤性病变较为困难．

新型内镜技术的发展使得靶向活检逐渐取代随机活检成为内镜监测的主要方式．那么，随机活检是否应该完全摒弃呢？答案是否定的．一项前瞻性研究［30］纳入了1000例IBD患者，均同时行靶向活检和随机活检，结果共发现140处异型增生病变，其中有12处为随机活检检出，靶向活检并未发现，相应患者中既往异型增生检出史、合并原发性胆汁性肝硬化、结肠铅管样改变的比例明显升高．此外，炎症反复发生、肠腔内息肉数量多时也会影响新型内镜检出异型增生的效果．

综上所述，UC发病率逐渐上升，UC相关结直肠癌不容忽视，需要内镜下规律监测以期早防早治．近年来发展的新型内镜，如高分辨率内镜、色素内镜、放大内镜及联合使用有利于异型增生的检出，而单纯NBI相比白光内镜未见明显优势．以新型内镜技术为基础开展癌变筛查进行靶向活检是主流，但对于部分高危患者以及部分息肉众多难以实现高清显示的患者，应在靶向活检基础上结合随机活检．在实际临床工作中，我们要提升病变识别的能力，规范筛查及活检流程，因地制宜选择合适的内镜检测手段．同时，我们也相信，随着科学技术的日新月异，新的内镜检测手段会出现，在UC癌变筛查中会发挥更重要的作用．

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R574．6

A

2095-6894（2017）12-85-04

2017－04－09；接受日期：2017－04－25

卫生行业科研专项项目基金（201002020）

王亚楠．博士生．研究方向：炎症性肠病．Tel：010-69154034 E-mail：qingyiwyn＠ 163．com

李景南．博士，博士生导师．E-mail：lijn2008＠126．com