柔性辟谷技术对慢性荨麻疹改善作用的初步研究

苏玉顺，徐艳艳，卢一鸣，方海苹，高大文，李志慧，张 歌，张成岗，3

（1军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所，蛋白质组学国家重点实验室，全军军事认知与心理卫生研究中心，北京100850；2中国人民解放军第153中心医院八一激光整形美容中心，河南 郑州 450007；3安徽医科大学研究生院，安徽 合肥230032）

柔性辟谷技术对慢性荨麻疹改善作用的初步研究

苏玉顺1，徐艳艳2，卢一鸣1，方海苹2，高大文1，李志慧1，张 歌2，张成岗1，3

（1军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所，蛋白质组学国家重点实验室，全军军事认知与心理卫生研究中心，北京100850；2中国人民解放军第153中心医院八一激光整形美容中心，河南 郑州 450007；3安徽医科大学研究生院，安徽 合肥230032）

0 引言

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是临床上常见且容易复发的一种变态反应性疾病，由各种因素致使皮肤粘膜血管发生暂时性炎性充血与大量液体渗出造成的局部水肿性损害，中医也将其称为“瘾疹”［1］．临床表现为突然发作的大小不等、形状不一的红斑风团，境界清楚，伴有瘙痒感，皮损通常在2～24 h内消退，消退后不留痕迹，风疹块已消失处在24 h内一般不再发生新损害，但别处常有新损害陆续出现，几乎每天出现持续至少6周以上，多发于女性，尤以中青年为多见［2］．CU病因复杂，有免疫和非免疫两大类因素，多数病因不明，可能与食物、药物、感染、物理化学、精神状态、系统疾病和自身免疫等因素有关［3］．发病机制包括体液免疫（IgE、IgG、细胞因子及受体、补体C3与 C5），Th1／Th2失衡，其他体液因素（粒细胞、单核细胞、其他分子因素如5-HT和白三烯）、假变应原、幽门螺杆菌（helicobacter pylori， HP）感染、抗甲状腺自身抗体等，但具体机制尚无定论［4］．目前主要治疗措施包括去除诱发因素，抑制肥大细胞释放炎症介质和控制炎症反应等．一般认为该病难以被根治，但可以控制．

随着肠道菌群研究的深入，人们发现肠道菌群与人体免疫密切相关，全身70%～80%的免疫细胞分布在肠道相关淋巴组织中［5］．肠道菌群不仅对肠道黏膜免疫系统的发育和激活有重要作用，而且对肠道外全身免疫系统作用也非常重要［6－7］．B淋巴细胞、抗原递呈细胞（DC细胞／巨噬细胞）、Th17／Treg细胞、Th1／Th2细胞等免疫细胞的生长和功能均受到肠道菌群的调控［8－9］．例如 B 细胞产生抗体（包括 IgG、IgM和IgA）之前接受肠道细菌或其产物刺激是必需的，并且抗体产生多少取决于定植细菌的性质［10］．因此，肠道菌群对变态反应性疾病的影响正逐渐被关注，形成了关于变态反应性疾病的“肠道菌群假说”［11］．目前，通过增加肠道中益生菌比例的干预方案，从而改善变态反应性疾病症状的研究包括儿童湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎、哮喘等，但是通过调理肠道菌群改善慢性荨麻疹的研究尚不多见［12］．

我们日常食物中的膳食纤维和多种植物多糖进入胃肠道后基本不会被人体吸收，却是肠道微生物所必需的，可以被其分解利用，作为生长繁殖的能量来源．已有人体研究报道，口服膳食纤维、植物多糖和植物寡糖可以有效诱导肠道菌群中的有益菌增殖，抑制有害菌增殖［13－15］．另外，肠道中的益生菌可以将特定的植物多糖分解成短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），而SCFA则具有显著的抗炎、抗肿瘤作用［16］．因此，口服膳食纤维和植物多糖的混合制剂（即益生元）调整肠道菌群结构，可以达到改善人体健康状况的目的．但是正常饮食条件下，每个人饮食情况无法统一，食物成分过于复杂，很难达到预期干预效果．柔性辟谷技术是基于“菌心说”［17］结合益生元技术和传统道家“辟谷”理论形成的肠道菌群调理技术，7～14 d内通过口服特定的柔性辟谷固体饮料（膳食纤维和多种植物多糖、植物寡糖的混合制剂）代替一日三餐缓解日常饥饿感，同步提升肠道中有益菌群比例，降低有害菌群比例，肠道菌群和人体互动后进入新的平衡状态，有可能降低人体对过敏原的炎症反应水平．在此过程中，保证足量饮水（每日3～5 L），避免任何进食，人体消耗自身过剩脂肪维持正常生理活动，可以达到减重、降压、降脂的目的，其安全性和可行性经过严格的临床数据检验和大量的志愿者样本验证［18－19］．

本研究首次将柔性辟谷技术应用于CU患者，对其干预效果进行初步评价，同时分析干预前后及恢复饮食过程中血液免疫指标和菌群结构变化，为后续相关临床研究提供参考依据．

1 资料和方法

1．1 研究对象 所有志愿者需符合CU临床诊断标准；皮损发作次数≥1次／d；均以皮肤症状为主，不并发严重的全身症状；就诊前1个月内未系统使用糖皮质激素药物、免疫调节剂及抑制剂；不存在合并严重低血糖．本研究从某市中心医院皮肤科门诊病例中招募并筛选出10名 CU志愿者，其中2名男性，8名女性，年龄29～50岁，身体质量指数（body mass index， BMI）23．0～31．7 kg／m2．

1．2 干预方法 志愿者接受为期一周的柔性辟谷干预：一周之内，每日餐时服用一袋柔性辟谷饮料（为膳食纤维和植物多糖的混合制剂，每袋10 g，由北京云医国际科技有限公司提供），在此期间停止进食其他一切食物，保证足量饮水（每日3～5 L）．

干预期间若病情加重且无法耐受，可临时服用抗组胺药，但次数＜2次／周，瘙痒可耐受时无需服用抗组胺药；干预期间禁止合用糖皮质激素类药物、免疫抑制剂．干预过程中若因身体原因无法坚持，报告研究人员后可以退出．

1．3 观测指标 临床症状评估和抽取血样、采集便样时间均为干预前、干预一周后、恢复饮食一周后、恢复饮食一月后．

1．3．1 CU临床症状评估 使用《CU临床症状4级评分表》，项目包括瘙痒程度、风团大小、风团数量、风团发作频率、风团持续时间、划痕现象、对抗组胺药依赖，根据当日各项严重程度评分，计算症状积分总和．根据每个患者干预前和干预一周后的症状总积分，计算症状总积分下降指数（symptom score reduce index， SSRI）．

SSRI＝（干预前积分－干预一周后积分）／干预前积分×100%．

评价标准：SSRI＜20%为无效；SSRI在20%～59%之间为好转；SSRI在60%～89%之间为显效；SSRI≥90%为治愈．

1．3．2 血液免疫指标 常规采血，检测血清中抗体（IgG、IgA、IgM）、补体（C3、C4）和血液中 T 淋巴细胞亚型（T 淋巴细胞、Tc、Th、Th／Tc）水平．

1．3．3 肠道菌群分析 实验室提取便样菌群DNA，再经16S rDNA特异引物PCR扩增、扩增产物纯化、DNA测序、序列比对等步骤完成16S rDNA测序分析（Illumina Miseq高通量测序平台）．

计算干预前、干预一周后、恢复饮食一周后和恢复饮食一月后4个时间点便样中测得的各菌属（属一级）丰度，丰度≤1．0%的菌属即归入others．结合症状积分情况分析干预一周后5名志愿者肠道菌群中各菌属丰度．针对干预一周后丰度较高的典型菌属，对4个时间点的丰度变化进行横向分析．

1．4 统计学处理 使用SPSS22．0统计学软件进行分析，使用GraphPad Prism 6绘制图形，按α＝0．05设置显著性检验标准．

2 结果

招募的10名志愿者共5名坚持完成了为期一周的柔性辟谷技术干预，其余5名退出原因如下：2名因为首次参加，心理准备不足，无法坚持自动退出；2名因为个人身体原因（1名手足水肿，1名干预前皮肤红疹加重，非荨麻疹症状），咨询研究人员后终止；1名因工作原因，坚持至第5天退出．仅对完成一周干预的志愿者进行干预后的检查和样本数据采集．

2．1 CU临床症状4级评分表 柔性辟谷一周结束后，2号志愿者为无效（SSRI为0%），症状未改变；1号、5号志愿者为好转（SSRI分别为22%、35%），但1号症状改变不明显；4号志愿者为显效（SSRI为85%），症状明显改善；3号志愿者治愈（SSRI为100%），症状消失．恢复饮食后，1号、2号志愿者的症状仍为柔性辟谷前水平．3号志愿者恢复饮食一周后症状未复发，恢复饮食一月后症状有一定程度反复．4号志愿者恢复饮食一周后即复发，恢复饮食一月后症状加重．5号志愿者在恢复饮食一周过程中接受中医干预，症状消失，对试验结果产生了影响，未做第4次症状评估（表1）．

1、2、3、4号志愿者干预前、干预一周后、恢复饮食一周后、恢复饮食一月后4个时间点评估时均未使用过抗组胺药．5号志愿者干预前，每日需1种抗组胺药缓解症状；干预一周后，间隔2～5 d服用1次抗组胺药缓解症状．

表1 干预前后志愿者CU临床症状总积分

2．2 血液免疫指标

2．2．1 抗体和补体 干预一周后，4号、5号志愿者血清IgG、IgA高于正常值，2号志愿者IgM低于正常值．恢复饮食一周后5位志愿者IgG、IgA、IgM均恢复至正常范围，恢复饮食一月后基本保持在正常范围．5号志愿者补体C3至恢复饮食一月后一直低于正常值，其他4位志愿者C3一直在正常范围．干预一周后5名志愿者C4有所升高，其他时间点总体C4水平偏低（图1～5）．

图1 干预前后志愿者血清IgG含量变化

图2 干预前后志愿者血清IgA含量变化

图3 干预前后志愿者血清IgM含量变化

图4 干预前后志愿者血清C3含量变化

图5 干预前后志愿者血清C4含量变化

2．2．2 淋巴细胞亚型 干预前、恢复饮食一周后及恢复饮食一月后，5号志愿者T淋巴细胞含量低于正常水平，其他4位志愿者正常；干预一周后，5名志愿者T淋巴细胞含量均处于正常范围．干预前至恢复饮食一月后，5名志愿者Tc、Th淋巴细胞含量基本处于正常范围．干预前和恢复饮食一周后5名志愿者Th／Tc均处于正常范围（图6～9）．

图6 干预前后志愿者血液T细胞含量变化

图7 干预前后志愿者血液Tc细胞含量变化

图8 干预前后志愿者血液Th细胞含量变化

图9 干预前后志愿者血液Th／Tc变化

2．3 肠道菌群种属鉴定 肠道菌群丰度检测结果精确到属一级．干预前，5名志愿者肠道菌属组成明显失衡：1、2号志愿者丰度最高的菌属将近50%（Prevotella48．5%，Bacteroides46．6%）；3、4 号志愿者丰度居于前两位的菌属合计超过70%，且两人均含Escherichia-Shigella（丰度为 9．7%、52．3%）；5 号志愿者Prevotella、Megamonas、Alloprevotella三者丰度依次为24．9%、18．4%、11．4%（Alloprevotella为Prevotella类似属）．

干预一周后，Bacteroides和Subdoligranulum是5名志愿者肠道中的主要构成菌属．1号志愿者肠道菌群中除Bacteroides（28．1%）和Subdoligranulum（16．4%）外，Alistipes（10．5%）和Megasphaera（9．5%）丰度较高．2号志愿者除Bacteroides（19．7%）和Subdoligranulum（14．9%）外，Faecalibacterium（12．5%）丰度较高．3 号志愿者Subdoligranulum（27．0%）和Akkermansia（11．8%，干预前为 0%，恢复饮食一周后为 6．2%，恢复饮食一月后为 0．1%）丰度较高，Bacteroides（8．0%）丰度相对偏低．4号志愿者Bacteroides（34．1%）和Parabacteroides（14．5%，干预前为 0．1%，恢复饮食一周后为1．2%，恢复饮食一月后为0%）丰度较高，Subdoligranulum丰度为0%．5号志愿者Bacteroides（50．3%）和Escherichia-Shigella（28．3%，干预前为0．4%，恢复饮食一周后和恢复饮食一月后为0%）丰度较高，Subdoligranulum（5．9%）丰度相对偏低．1、2、3 号志愿者肠道中含有一定的Bifidobacterium，丰度依次为3．8%、5．0%、6．7%．2、3、4 号志愿者肠道中unclassified细菌丰度较高，依次为 22．7%、24．5%、38．3%（表 2）．

表2 柔性辟谷（一周）前后5名志愿者肠道菌群构成菌属（属一级）丰度 （%）

3 讨论

有临床研究人员将CU分为物理性荨麻疹、荨麻疹性血管炎和慢性特发性荨麻疹（chronic idiopathic urticaria，CIU），前两者常存在明确的诱因（物理性荨麻疹诱发因素一般包括寒冷、压力、振动、日光、运动、情绪、摩擦等）或基础疾病，第3种常常难以找到确切的病因，占 CU的70%～80%，人群中发病率为0．1%～3．0%［20－21］．根据临床资料，完成干预的 1 号、2号志愿者即属于物理性荨麻疹，3、4、5号志愿者即属于CIU．根据干预效果初步判断，柔性辟谷技术对于CIU有一定作用，但对物理性荨麻疹效果尚不明显．

柔性辟谷操作可以协助志愿者达到一定改善症状的效果，但是恢复饮食过程以及恢复后的饮食习惯会明显影响症状复发情况．3号志愿者恢复饮食后，注意控制，避免食用荤腥油腻的食物，饮食尽量清淡且适量，症状控制好；4号志愿者恢复饮食后，应酬偏多，无法避免辛辣刺激性食物，一周后症状复发明显．5 号志愿者 BMI值 31．7 kg／m2（身高 175 cm，体质量95 kg），中度肥胖，为期一周的柔性辟谷对其干预效果不明显，与其症状总积分偏高和自身体质量基数过大有一定关系．针对这种情况，比较合理的建议是先减重，将体质量控制到合理范围，然后继续控制荨麻疹症状．

血液免疫检查结果分析可知，柔性辟谷结束恢复正常饮食后，CU志愿者血清中IgG、IgA、IgM三项抗体均可恢复至正常范围，对血清中补体C3和C4影响并不明显．恢复饮食一周后，5名志愿者血液中T淋巴细胞、Tc细胞、Th细胞及Th／Tc值均处于正常范围．

干预一周后，5名志愿者肠道菌群中含量比较高的菌属包括Bacteroides、Subdoligranulum、Alistipes、Megasphaera、Faecalibacterium、Akkermansia、Parabacteroides、Bifidobacterium等，其中Bacteroides和Subdoligranulum两菌属在1、2号志愿者肠道菌群中丰度均较高；在3、4、5号志愿者肠道菌群中只有一种丰度较高，另一种丰度相对偏低（4号志愿者Subdoligranulum丰度为0%）．Bacteroides和Subdoligranulum两菌属丰度（尤其Subdoligranulum）有可能与CU的发生发展有一定关系．

3号志愿者肠道中Akkermansia（0%，11．8%，6．2%，0．1%）丰度与其症状总积分（10，0，0，5）呈负相关（Pearson 相关系数为－0．830，P＝0．170）；4 号志愿者肠道中Parabacteroides（0．1%，14．5%，1．2%，0%）丰度与其症状总积分（13，2，11，15）呈负相关（Pear-son 相关系数为－0．976，P＝0．024）．有可能Akkermansia、Parabacteroides分别对3号、4号志愿者CU症状改善有促进作用．干预一周后5号志愿者肠道菌群中Escherichia-Shigella（0．4%，28．3%，0%，0%）丰度显著增加，初步考虑其在研究期间可能感染了痢疾性肠杆菌（Escherichia-Shigella）．5号志愿者症状总积分下降不如3号、4号明显；恢复饮食一周后Escherichia-Shigella丰度为0%，症状总积分为0，据此推测Escherichia-Shigella可能会导致CU症状加重或阻碍CU症状缓解．

综上所述，柔性辟谷技术可以增加肠道中有益菌比例，降低有害菌比例，使肠道菌群结构更有利于人体健康．柔性辟谷技术对物理性荨麻疹改善作用有限，对CIU作用显著，但要注意柔性辟谷过程中的自我保护（避免外来致病菌感染）和恢复饮食过程中的合理膳食．另外，仅仅一周的干预时间并不能够达到彻底改善CU症状的效果．在后续研究中，一方面需要优化柔性辟谷干预方案和完善血液免疫检测指标，另一方面需要扩大样本量，进一步明确柔性辟谷对CIU的改善作用．

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Preliminary study on the effect of flexible abrosia on chronic urticaria

SU Yu-Shun1， XU Yan-Yan2， LU Yi-Ming1， FANG Hai-Ping2，Gao Da-Wen1， LI Zhi-Hui1， ZHANG Ge2， ZHANG Cheng-Gang11Institute of Radiation Medicine，Academy of Military Medical Sciences， State Key Laboratory of Proteomics， Cognition and Mental Health Research Center， Beijing 100850，China；2Department of Laser and Plastic Surgery， The 153th Hospital of PLA， Zhengzhou 450007， China；3Graduate School of Anhui Medical University， Hefei 230032， China

AIM：To preliminarily evaluate the effect of flexible abrosia on symptoms of chronic urticaria（CU）．METHODS：A total of 10 cases of CU volunteers were intervened by flexible abrosia for one week．Symptoms assessment， blood immune indexes detection （IgG， IgA， IgM， C3， C4 in serum， T lymphocytes，Tc， Th， Th／Tc in blood） and analysis of fecal flora 16S rDNA high-throughput sequencing were arranged for the CU volunteers who completed the intervention before intervention，after one-week of intervention，after one-week of resumption of diet and after one-month of resumption of diet．RESULTS：A total of 5 volunteers accomplished the intervention，in which 2 cases of chronic idiopathic urticaria（CIU） showed significantly improvement in symptoms， and 1 case of CIU showed the relief of symptoms， and 2 cases of physical urticaria showed no significant changes in symptoms．After resumption of diet， the levels of serum antibodies（IgG，IgA，IgM） of the 5 CU volunteers returned to normal，but two complements （C3， C4） had no significant changes； After one-week of intervention， the levels of T lymphocytes， Tc cells，Th cells and Th／Tc in blood of the 5 CU volunteers returned to normal．Before intervention， the abundance of the top two genera in the intestinal flora of total 5 CU volunteers added up to more than 50%．After one-week of intervention， Bacteroides and Subdoligranulum were the main components of fecal flora in 5 volunteers．At the same time， the abundance of Akkermansia（Pearson correlation coefficient： －0．830，P＝ 0．170） and Parabacteroides （Pearson correlation coefficient： －0．976，P＝ 0．024）were separately negatively correlated with the total symptom scores of 2 CIU volunteers．CONCLUSION：Flexible abrosia can increase the probiotics proportion in intestinal flora of CU patients and improve the symptoms of CU．The effect of flexible abrosia on physical urticaria is limited， but the effect on CIU is significant．

chronic urticaria； flexible abrosia； intestinal flora；bacteriocentric theory

目的：初步评价柔性辟谷技术对慢性荨麻疹（CU）症状的作用效果．方法：招募10例CU志愿者对其进行为期一周的柔性辟谷技术干预．对完成干预的志愿者依次在干预前、干预一周后、恢复饮食一周后、恢复饮食一月后进行症状评估、血液免疫指标检测（血清IgG、IgA、IgM、C3、C4，血液T 淋巴细胞、Tc、Th、Th／Tc）和粪便菌群 16S rDNA 高通量测序分析．结果：5名志愿者最终完成干预，其中2例慢性特发性荨麻疹（CIU）症状明显改善，1例CIU症状缓解，2例物理性荨麻疹志愿者症状变化不明显．恢复正常饮食后，CU志愿者血清中IgG、IgA、IgM 3项抗体均恢复至正常范围，补体C3和C4改变不明显；恢复饮食一周后，5名志愿者血液中T淋巴细胞、Tc细胞、Th细胞及Th／Tc值均恢复至正常范围．干预前，5名志愿者肠道菌群中丰度前两位的菌属合计超过50%．干预一周后时，Bacteroides和Subdoligranulum是5名志愿者粪便中的主要构成菌属，Akkermansia（Pearson相关系数为－0．830，P＝0．170）和Parabacteroides（Pearson 相关系数为－0．976，P＝0．024）丰度分别与两名 CIU志愿者症状总积分呈负相关．结论：柔性辟谷技术可以增加CU患者肠道菌群中的有益菌属比例，帮助改善CU症状，其对CIU改善作用明显，但对物理性荨麻疹作用有限．

慢性荨麻疹；柔性辟谷；肠道菌群；菌心说

R758．24

A

2095-6894（2017）12-20-05

2017－02－09；接受日期：2017－02－25

国家自然科学基金（81371232）；国家重大新药创制项目（2012ZX09102301-016，2014ZX09J14107-05B）；国家重点基础研究发展计划（973计划）（2012CB518200）

苏玉顺．研究方向：转化医学，肠道菌群．E-mail：1512192125＠ qq．com

张成岗．博士，研究员．研究方向：菌心学说、肠道菌群与慢性病防控、心理认知、生物电磁学、神经生物学、生物信息学．Tel： 010-66931590 E-mail：zcgweb＠ 126．com

张 歌（共同通讯作者）．博士，主任医师．研究方向：面部年轻化综合治疗．Tel：0371-60652261 E-mail：zhangge0808＠ 163．com