基因CYP2C19慢代谢致左侧颈内动脉支架内血栓形成1例报道

邓 伟 南光贤

吉林大学中日联谊医院神经内二科，吉林 长春 130000

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基因CYP2C19慢代谢致左侧颈内动脉支架内血栓形成1例报道

邓 伟 南光贤△

吉林大学中日联谊医院神经内二科，吉林 长春 130000

CYP2C19基因多态性；颈动脉狭窄；颈动脉支架内血栓；氢氯吡格雷；缺血性脑卒中

颈动脉狭窄是缺血性卒中的重要因素之一，尤其发生在合并高血压、糖尿病、冠心病、吸烟等中老年高危患者中，根据目前指南[1]推荐，行颈动脉支架(CAS)术后常规口服双重抗血小板聚集治疗已成为治疗颈动脉狭窄的重要手段之一，具有手术损伤少、易恢复的特点。但颈动脉支架术后患者虽规律口服氢氯吡格雷等抗血小板药物，不良脑血管事件仍发生，患者的血小板药物抵抗、血小板活性与发生不良临床预后的相关性尚未明确。本文详细报道1例颈内动脉支架植入后发生急性支架内血栓形成患者，以探讨颈内动脉支架术后急性血栓形成与携带基因CYP2C19慢代谢型患者二者之间的关系及防治措施。

1 临床资料

1．1一般资料患者女性，60岁，因右侧肢体麻木无力13 d，加重5 d于2017-02-07入院。既往：糖尿病病史7年余，平素皮下注射诺和锐30(早20 U，晚20 U)控制血糖，血糖控制尚可。高血压史10余年，血压最高达180/95 mmHg，未予系统降压药物治疗。患者13 d前出现右侧肢体麻木无力症状，未在意，5 d前上述症状加重，症状未见明显好转，遂来吉林大学中日联谊医院。入院检查：血压145/80 mmHg，心肺检查未见明显异常。专科检查：神清语明，右侧肢体肌力4级，余神经系统检查未见明显阳性体征。完善相关检查：头DWI示：脑实质未见异常高信号；头颅MRA：右侧大脑后动脉起自右侧颈内动脉；基底动脉近端呈开窗畸形。颈部血管彩超：颈动脉硬化，斑块形成(强回声斑、低回声斑、扁平钙斑)，左侧斑块引起：颈总动脉远心段中度狭窄，狭窄率约65%。头颅灌注：左侧额顶叶TTP(达峰时间)较对侧延长，左侧额叶局部MTT(平均通过时间)较对侧延长。空腹血糖GLU 7.79 mmol/L，糖化血红蛋白%HBA1C%7.10%，血常规、尿常规、肝功、肾功、离子、凝血常规、心肌坏死标记物、同型半胱氨酸未见明显异常。诊断为：脑梗死、高血压3级(很高危)、2型糖尿病、颈动脉中-重度狭窄(左侧颈动脉)。

1．2治疗经过给予抗血小板聚集(拜阿司匹林 100 mg/d，氢氯吡格雷片 首剂300 mg，之后75 mg/d)、抗动脉硬化(阿托伐他汀钙片 40 mg/d)、改善循环、营养神经、控制血压、控制血糖等对症支持治疗。患者于2月11号早上约10点开始行全脑动脉造影术+经皮颈动脉支架植入术，脑血管造影示左侧颈内动脉重度狭窄，狭窄率为95%左右(见图1)，决定在全麻下行左侧颈内动脉支架植入术。全麻满意后，全身肝素化，8Fguiding导管置于左侧颈总动脉末端，选择最佳工作角度，路图下Emboshield保护伞越过狭窄处置于左侧颈内动脉岩骨垂直部，释放保护伞，撤出外鞘。选择Viatrac 14 Plus 4*30 mm球囊置于狭窄处，预扩球囊，造影示狭窄明显缓解，撤出球囊。送入8-8/30 mmXACT支架，良好对位覆盖狭窄后，释放支架，造影示狭窄明显缓解(见图2、图3)，回收保护伞，颅内正侧位造影未见异常，Dyna CT未见出血。大约12点返回NICU。术后常规给予双联抗血小板聚集治疗，血压维持在120/80 mmHg左右。术后第1天患者自觉右侧肢体无力较前加重。检查：血压110/80 mmHg，右上肢近端肌力3级，远端肌力2级，右下肢肌力4级。立即复查头CT未见出血，考虑不排除形成新发血栓或术后支架血栓等情况，拟复查颈部血管彩超、头颅DWI，并建议患者家属复查全脑血管造影，家属表示暂行内科保守治疗，患者出现新发梗死症状，加用丁苯酞提高脑灌注、依达拉奉清除自由基治疗，余治疗同前。术后第2天患者出现言语不能症状，理解能力差，右侧肢体活动不灵继续加重。检查：血压122/80 mmHg，神清，不完全混合性失语，右侧肢体肌力0级，右侧肢体痛觉减退。颈部血管彩超示：左侧颈总动脉中段、远心段及人工支架内血栓。再次与家属沟通后，患者2月14号脑血管造影示：左侧颈总动脉起始部完全闭塞，支架打开完好(见图4、图5)，但责任血管闭塞时间超过溶栓治疗时间窗，形成新发梗死病灶，存在血管开通后出血风险等并发症，结束手术。复查头部DWI示左侧基底节、放射冠、半卵圆中心区、额顶颞叶可见斑片状高信号影，边界清楚，ADC图呈低信号(见图6、图7)。血小板弹力图示：氢氯吡格雷抑制率>91.9%，阿司匹林抑制率97.2%，MA(ADP)21.7 mm，提示暂不考虑存在阿司匹林氢及氯吡格雷抵抗。CYP2C19基因多态性检测示CYP2C19*2和*3，呈慢代谢，停用波立维，加用阿加曲班抗凝治疗。患者2月18号出院，当时患者状态较前好转，仍不能言语，右侧肢体活动不灵，右侧肢体肌力0级。术后半年随访，患者意识清楚，右侧肢体活动不灵较前稍好转。

图1 术前侧位片提示左侧颈内动脉开口处重度狭窄 图2 术后正位片造影血管狭窄明显改善 图3 术后侧位片造影血管狭窄明显改善

图4 左侧颈内动脉支架释放处闭塞，远端未见血流 图5 支架打开完好

图6 DWI示左侧额顶颞叶、半卵圆中心、放射冠、基底节区见斑点状高信号 图7 DWI示左侧额顶颞叶、半卵圆中心、放射冠、基底节区见斑点状高信号影

2 讨论

急性颈动脉支架血栓形成是一种罕见的并发症，一旦发生，如不及时开通血管，对临床结果有潜在的破坏性或致命性的影响。目前文献中报道的数据很少，颈动脉支架术后血栓形成的主要原因包括：抗血小板药物的中止，血小板药物的基因多态性及个体患血栓性疾病易感性等。及早发现患者症状变化，及时诊断，开通闭塞血管，快速的再灌注治疗可明显改善患者神经功能缺损症状和得到更好的预后。据国外Kanemaru等[2]报道，其发生率一般为0.4%～2%。颈动脉支架术后需长时间口服氢氯吡格雷等抗血小板聚集药物，氢氯吡格雷主要在肝细胞色素P450(CYP)作用下转变为有活性的产物才发挥作用[3]。CYP2C19是影响氢氯吡格雷代谢最主要CYP酶之一，目前已发现至少25种CYP2C19变体[4]，其中野生型CYP2C19 *1等位基因与功能CYP2C19介导的新陈代谢有关，而最常见的CYP2C19 功能丧失的变种等位基因是CYP2C19 *2和*3，它占了大多数有缺陷的基因型[5]。氢氯吡格雷抵抗已确定与CYP2C19基因多态性、肥胖、胰岛素抵抗、高龄、药物之间相互作用等风险因素存在相关性。近年来国内外研究最多的是，药物代谢酶的基因多态性是影响氢氯吡格雷疗效的主要因素，其表型则有三种，即慢代谢型、快代谢型和中间代谢型[6]，通常氢氯吡格雷慢代谢型为CYP2C19* 2 /* 2、* 2 /* 3、* 3 /*3基因携带者。一些大型的队列研究报告显示：有CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因的患者经皮冠状动脉介入(PCI)后，氢氯吡格雷治疗期间更有可能出现更糟糕的临床结果[7-8]。我国朱文耀等[9]纳入了241例接受颈动脉支架植入的患者进行研究，首次确定了CYP2C19基因多态性与颈动脉支架术后口服氢氯吡格雷患者临床愈后之间的相关性，亚组分析表明携带CYP2C19(*2和*3)基因型的患者是颈动脉支架术后独立危险因素，比CYP2C19 * 1患者更可能出现卒中复发事件；CYP2C19*2和*3对主要终点事件有相同的影响；在107 d内，携带2个或1个功能缺失基因对主要终点事件无明显差异，但从累计存活率上看，功能缺失基因的数量可增加累积卒中事件危险性。与其他种族相比，亚洲人口携带CYP2C19*2或*3基因的频率显著增加[10]，这表明亚洲人个体更有可能对氢氯吡格雷产生抗性。因此，接受CAS治疗并携带CYP2C19*2或*3等位基因的患者可显著影响氯吡格雷的有效转化，降低其抗血小板聚集的功能，增加术后支架内血栓等不良事件的发生。对这些病人来说，高剂量的氢氯吡格雷不应使用。未来的研究应该关注替代抗血小板药物治疗，如西洛他唑、替格瑞洛、普拉格雷等，同时应注意替格瑞洛和西洛他唑等与增加的出血率的相关性[11]。

颈内动脉支架植入术后出现血栓事件，提示血小板功能障碍，所以对其进行血小板功能检测尤为重要。目前血小板功能检测方法主要包括：光学比浊法 (light transmission aggregometry，LTA)、电极阻抗聚集度测定法 (multiple electrode aggregometry，MEA)、VerifyNoW法、血栓弹力图(thromboelastography，TEG)、血小板功能分析 (platelet function analyzer，PFA)、血管扩张刺激磷蛋白 (vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)等。由于体内血栓形成机制复杂，目前常用的血小板功能检测法往往只能从某一方面反映血小板功能状态，且LTA法所需操作者丰富的经验、样本量大、操作时间长等，VASP磷酸化法对实验室设备条件及技术要求高，价格昂贵等，各种血小板功能检测方法有各自的优缺点及相应的适应证。Fif1等[12]用VerifyNoW法研究了96例接受脑血管支架植入的患者，结果发现阿司匹林和氢氯吡格雷抵抗率分别是5.2%、36.5%，氢氯吡格雷抵抗是接受脑血管支架的患者发生围手术期血栓并发症的最重要因素。2011年美国心脏病学会基金会、美国心脏协会和美国心血管造影和介入联合会共同发布的PCI指南建议，推荐PCI术后血栓高危患者行血小板功能检测，以确定患者是否存在氯吡格雷代谢受损(Ⅱb类，C 级)，不建议临床上常规进行血小板功能检测(Ⅲ类，C级)[13]，可见血小板活性的实验室检测仍需更多的前瞻性临床研究予以验证。目前颈动脉支架术后急性血栓治疗方法很多，但无明确的治疗标准可供临床参考。Konstantinos等[14]总结了药物、动脉溶栓、血栓抽吸联合溶栓、外科手术、血管成形术等5种治疗方法，认为一旦考虑患者CAS术后支架内血栓形成，应立即有经验丰富的医生行机械抽吸或碎栓治疗，及行动脉溶栓或IIb/IIIa受体拮抗剂治疗，如血流得不到及时恢复，血管外科手术(支架移除、血栓动脉内膜切除术等)也为一种选择。对于难治的颈动脉支架内血栓形成患者，Akinori等[15]报道了使用低分子肝素等抗凝治疗也是一种不错的治疗方法，也能显著改善患者的愈后。

本例患者规律服用氢氯吡格雷和阿司匹林仍发生支架内血栓形成，术后经过基因检测为CYP2C19*2/*3，为慢代谢型，考虑存在氢氯吡格雷抵抗，推测这可能为该患者术后支架血栓形成的重要因素。也可能与下列因素有关：患者既往高血压、糖尿病多年，动脉粥样硬化严重，术中操作等导致微导丝或金属支架对动脉粥样硬化斑块过度牵拉、切割，造成血管内膜损伤，而引起大量血小板在损伤的血管内膜上沉积而形成急性血栓；球囊扩张范围太大或植入支架长度过短、过长，均存在血管内皮细胞抗凝障碍，导致内皮下胶原的暴露，大量血小板黏附、聚集，从而促进血栓反复形成。药物之间的相互作用，如质子泵抑制剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂等，也可能影响氯吡格雷的抗血小板作用。患者血小板弹力图提示不考虑存在阿司匹林及氯吡格雷抵抗，可见用血小板弹力图评价血小板功能有待大规模临床试验进一步研究。

颈内动脉支架植入后的患者，术后出现意识状态、言语功能及肢体力量等神经系统症状变化时，需及时复查头CT排除脑出血后，立刻启动血管内检查及治疗，若存在CAS术后血栓形成，应在DSA直视下rt-PA接触性动脉溶栓，观察溶栓后血管再通率，减少全身用药引起出血的风险，再次支架植入或支架取栓也不失为一种提高血管再通率的不错选择。CYP2C19基因型多态性检测与非遗传风险因素评估相结合，能够提高氢氯吡格雷抵抗个体风险预测，开启个体化抗血栓之路，未来的前瞻性研究是一个有前途的领域。

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10.3969/j.issn.1673-5110.2017.24.025

△通信作者：南光贤，男，主任医师，博士生导师。研究方向：主要从事脑血管疾病介入治疗研究。Email：ngx0415@163．com

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1673-5110(2017)24-0102-04

(收稿2017-07-25)

王喜梅

信息：邓伟，南光贤．基因CYP2C19慢代谢致左侧颈内动脉支架内血栓形成1例报道[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(24)：102-105．